PBC Basics: Pentosephosphat-Weg und Gluconeogenese

0:41 So, aber Leber hat man noch, zumindest meines Wissens noch nie wirklich hingekriegt, irgendwie zu ersetzen, zumindest über eine gewisse Zeit.

0:48 Die Leber ist auch einfach eine coole Zwischenfrage. Was ist euer Lieblingsorgan?

0:59 Sehr okay. So, liebe Freunde, das Ende der Quintologie, sagt man. War ja erst geplant als Quatrologie, ist dann doch ein bisschen länger geworden. Aber war ja bei Harry Potter auch so, dass dann aus sieben Filmen auf einmal acht wurden. Ist, glaube ich, bei allen guten Meinung.

1:22 Man könnte jetzt darüber einsteigen, ja, über die Bedeutung der Zahl sieben in den Harry Potter Film. Und dann sind es ja acht von der Gott. Und es gibt im Fandom nämlich die Theorie, dass deshalb die Filme schlechter als die Bücher sind, weil quasi diese magische Zahl 7 nicht eingehalten wurde.

1:39 Das war gerade einfach nur wie ein System direkt eskaliert. Ja, also wir sind heute hier mit unserem Harry Potter Geek Tim und mit Sumia und ich bin Leo. Wir möchten mit euch die Stoffwechselwege abschließen. Zumindest mal den Kohlenhydratstoffwechsel zumachen. Genau, jetzt gibt's wie bei jeder, wie bei jeder guten Serie ein was bisher geschafft.

2:00 Nur leider können wir es nicht überspringen, würde ich auch nicht raten, weil das hilft wirklich nochmal zu verallgegenwärtigen, was wir schon gelernt haben. Also, wir haben uns einiges angeschaut. Wir haben unsere Kohle, die Glucose in der Glykolyse verbrannt, was uns Reduktionsequivalente und Pyruvat gebracht hat, was dann durch die PDH zu AcetylcoA umgesetzt werden konnte.

2:25 Der Citratzyklus wurde dann mit diesem AcetylcoA gespeist und spielt eine sehr, sehr zentrale Rolle bei vielen Prozessen. Deswegen mein Lieblingsstoffwechselweg. Und hier ist insbesondere AcetylcoA aus dem Abbau der Kohlenhydrate, Fette und Proteine ein sehr, sehr zentrales Einspeiseelement, wobei das große Ziel ist, Reduktionsequivalente für die Atmungskette zu schaffen und die dann eben in der Atmungskette zu zerheizen, in der sogenannten Endoxidation, wo man dann quasi exorbitant viel ATP aus diesen Reduktionsequivalenten gewinnen kann.

3:01 Das war der klassische Weg der Glucose. Wir hatten auch schon die Speicherform der Glucose erwähnt, also das Glykogen, wie das funktioniert. Aber es gibt halt auch manchmal im Körper, je nachdem, wie man sich ernährt, auch den Zustand, dass wir quasi gerade überhaupt gar keine Glucose mehr haben oder sehr wenig Glucose, dass das Glykogen schon leer gefressen ist, man auch jetzt nicht gerade an irgendeinem Süßigkeitsnuckelt und Glucose bekommt.

3:28 Deswegen gibt es einen sehr wichtigen Weg, um Glucose aufzubauen, die Gluconeogenese, um neue Glucose zu schaffen. Schön wäre es, wenn es genau die Umkehr der Glykolyse wäre, ist es aber leider nicht ganz, deswegen widmen wir heute die erste Hälfte der Folge, nee, die zweite Hälfte der Folge, diesem Weg und das zweite, was heute drankommt, ist so ein bisschen das Schreckgespenst, habe ich das Gefühl.

3:49 Wir haben ganz, ganz viele Probleme mit.

3:51 Das ist halt einfach, die Einordnung von diesem Weg ist, glaube ich, oft ein bisschen schwierig.

3:55 Und fällt oft hinten runter. Ja. Der Pentoseforts Wartweg, ja, ist so ein Ding, was viele, glaube ich, nicht so ganz mit, wie du meintest, es nicht richtig einordnen können. Deswegen fangen wir damit an, um da Klarheit zu schaffen. Ganz kurze Werbung.

4:16 Ich benutze eigentlich seit Semester 2 ein Programm namens Anki. Da kann man so mit digitalen Karteikarten lernen, was das Lernen einfach viel effizienter macht. Für das Physikum gibt es da zum Beispiel auch vorbereitete Decks. Und das Coole ist, dass man Anki selbst nochmal erweitern kann. Und zwar mit sogenannten Add-ons.

4:34 Und da gibt es ein neues von Meditrix, was wir im Team vorab testen durften. Da werden euch dann zum Beispiel im Physikumsdeck von AnkiFil zusätzlich mehr Kiffen und Esusbrücken von Meditrix angezeigt, sodass es gerne nochmal viel abwechslungsreicher wird und mehr Sinne anspricht.

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5:05 Let's go. Also, das Synonym, also Synonym zum Pentose-Phosphatweg, kann man eben auch Hexose-Monophosphatweg sagen. Es liegt einfach daran, dass da neben Pentosen natürlich auch Hexosen vorkommen. So eine Möglichkeit des Körpers, Glucose abzubauen, haben wir ja schon kennengelernt, die Glykolyse. Und da geht es vor allem darum, dass das Hauptziel ist, die Energiegewinnung und also die Glucose auch dafür zu nutzen.

5:30 Und jetzt ist aber der Pentose-Phosphatweg ein zweiter Abbauweg für diese Glucose. Und was passiert da jetzt so grob? Man unterteilt es in zwei Phasen. Einmal die oxidative Phase, also Glucose-6-Phosphat, eine Hexose, wird oxidiert und decarboxyliert zu Ribulose-5-Phosphat, also eine Pentose, 5, C5-Körper.

5:51 So und in der zweiten Phase, die nicht-oxidative Phase, da werden jetzt Pentos und Hexosen relativ wild ineinander umgewandelt, wobei dann letztendlich zum Beispiel Fructose-6-Phosphat und Glycerin-Aldihydreiphosphat gebildet werden. Und die erklingen es vielleicht bei manchen, kennen wir ja aus der Glykolyse.

6:12 Wozu dann, Jansa?

6:13 Genau, da sind wir schon bei dem Thema. Also Ribulose-5-Phosphat wird ja in der oxidativen Phase gebildet. Und das kann man einfach isomerisieren zu Ribose-5-Phosphat. Und diese Ribose-5-Phosphat, eben eine Pentose, ist ein essentieller Baustein für die Synthese von Nukleotiden. Deshalb brauchen wir diesen Stoff für die Synthese von DNA, aber auch für ATP-Synthese, NADH und FAD.

6:41 Das sind ja alles endlich Nukleotide bzw. deren Derivate. Außerdem liefert die nicht-oxidative Phase ja unter anderem Fructose 6-Phosphat und Glycerin-Adehyd-3-Phosphat. Und die zwei Stoffe, hast du mir gerade schon gesagt, kennen wir ja aus der Glykolyse und da können sie ja auch weiter genutzt werden und einfach da reingespeist werden.

7:02 Oder sie können auch die andere Richtung gehen und für die Gluconeogenese, also die Neubildung von Glucose, verwendet werden. Theoretisch kann im Pentose-Phosphatweg, wenn man die Produkte, die am Ende rauskommen, immer wieder neu einschleust, das kann man machen, dann kann ein Molekül Glucose theoretisch vollständig zu CO2 darin abgebaut werden.

7:24 Also wir haben wirklich eine Alternative zur Glykolyse an der Stelle, beziehungsweise allgemeinen alternativen Abbauweg. Der Wasserstoff aus der Oxidation, die hier stattfindet, wird übrigens nicht, wie in den bisherigen Prozessen, auf NaD Plus übertragen, sondern auf NADP plus. Also da hängt noch ein Phosphat mit dran.

7:47 Und deshalb wird im Pentosephosphatweg NADPH gebildet. Und das benötigen wir wiederum als Wasserstofflieferant für beispielsweise Fettsäure oder Steroidhormonsynthese und vor allem auch als Schutz der Zellen vor oxidativem Stress.

8:04 Ist es nicht so, dass NADPH oft bei so aufbauenden Prozessen verwendet wird und NADH eher so bei Abbauenden, so grob? Stimmt nicht ganz, aber so.

9:25 Beziehungsweise NAD Plus wird vor allem bei abbauenden Prozessen verwendet, genau. Und NADPH braucht man vor allem bei solchen Syntheseprozessen. Das ist richtig.

9:32 Also ich glaube, man kann es nicht ganz pauschalisieren, aber zumindest so um Proben und Ganzen kann man das umgehen. Denn warum ist NADPH jetzt so ein Ding? Weil in Erythrozyten, könnt ihr vielleicht daran erinnern, an die Histofolge gibt es um einiges weniger an Zellorganellen als in so einer normale Zelle.

9:50 Aber der Pentosephosphatweg, der läuft noch und ist auch die einzige Möglichkeit, NADPH zu erzeugen. In den Eris. In den Erys, ja, genau, in den Eris. Weil alles andere schon wegrationalisiert ist. Das NADPH ist jetzt zwar gerade in den Erys extrem relevant, weil das dazu benötigt wird, um Glutation zu recyceln.

10:12 Und Glutation ist ein extrem wichtiger Oxidationsschutz. Und gerade, ich glaube, es gibt keine Zellen, die außer vielleicht Neumozyten, die mehr mit Sauerstoff zu tun haben als Eryss. Das sei das ein bisschen deren Hauptding. Und deswegen ist es sehr, sehr wichtig, dass die da einen guten Oxidationsschutz haben, aber das wird später nochmal ein bisschen genauer aufgezwirbelt, wie das genau funktioniert.

10:33 So, und jetzt machen wir mal weiter mit dem ganz genauen Ablauf. Also was passiert jetzt konkret? Nochmal zur Wiederholung. Es gibt eine oxidative Phase und eine nicht-oxidative Phase. Die oxidative Phase ist ein irreversibler Schritt und hier wird Ribulose 5-Phosphat gebildet und zweimal NaDPHH ⁇ . Wie läuft es jetzt konkret ab?

10:54 Zuerst wird Glucose 6-Phosphat oxidiert zu 6-Phosphoglyconolakton. Und dabei entsteht NADPH, also erstmal das erste von den beiden. Das Enzym, das dafür benötigt wird, heißt Glucose 6-Phosphat-Dehydrogenase und ist auch das Schlüsselenzym des Pentose-Phosphatwegs. Also so wie in den meisten Stoffwechselwegen, die erste erste Reaktion wird reguliert und ist das Schlüsselenzym.

11:22 Da gibt es jetzt so einen kleinen Clinic-Fact dazu.

11:25 In Favianismus. Schade, dass er heute nicht da ist, ne? Das wäre viel witziger gewesen. Naja, Phabismus. Heißt eigentlich Phavismus. Aber naja, also es ist der weltweit häufigste Enzymdefekt, weil und genau dieses Enzym, die Glucose 6-Phosphat-Dehydrogenase, hat da ein kleines Problem. Und die Träger, was ist das Problem, haben eine, das ist ein bisschen oft Problem, haben die Prädisposition für Schädigungen der Erythrozytenmembran durch reaktive Sauerstoffspezies.

11:55 Genau aus dem Grund, den wir vorher schon angeschnitten hatten. Denn die Eris können kein NATPH mehr bilden, weil der Pentose Phosphatweg nicht mehr funktioniert und der Oxidationsschutz fällt weg. Man muss dazu sagen, dass es vor allem Männer betrifft, da das Gen auf dem X-Chromosom liegt und Männer haben halt nur eins.

12:14 Deswegen ist es dann oft stärker ausgeprägt. Es gibt aber auch die Möglichkeit, ähm, also, oder ganz oft tritt es dann ein, wenn man gewisse Medikamente einnimmt oder Saubohnen konsumiert. Ich habe keine Ahnung, was Saubohnen bitte sind.

12:32 Ach doch, das ist ganz schön.

12:33 Aber es ist eben so, dass dieser Glucose-Sech-Sphosphat-Dhydrogenase-Mangel oder Favismus tritt relativ häufig auf, auch weil der eigentlich in gewissen Regionen ganz praktisch ist auch. Ich glaube Asmalariaschutz. Und das Problem tritt eigentlich nur auf, wenn man wirklich so bestimmte Medikamente oder Speisen einnimmt, die können dann zu akuten hemolytischen Krisen führen.

13:00 Aber jetzt zurück zum Ablauf, weil wir sind jetzt ziemlich abgeschweift.

13:04 Genau, Schritt 2. Wir haben gerade eben gesagt, Oxidation von Glucose 6 Phosphat zu 6 Phosphoglyconolakton. Jetzt wird diese Sechs Phosphoglyconolakton zu 6 Phosphoglyconat umgewandelt. Was passiert ja jetzt auf einer chemischen Basis? Mir hat es geholfen, um das zu verstehen und auch mir das zu merken.

13:21 Da kommt es zu einer Aufspaltung von diesem Ring und es entsteht ein Säurerest. Also Gluconat steht dann eben für diesen Säurerest. So, und jetzt im nächsten Schritt, 6 Phosphoglyconat wird dann eben umgewandelt zu Ribulose-5-Phosphat. Und dabei wird dann CO2 abgespaltet und nochmal NADPHH Plus gebildet.

13:41 Das heißt, wie ich vorher gesagt habe, es entsteht Ribulose-5-Phosphat und zweimal NADPHH plus.

13:52 Jetzt sind wir, machen wir weiter mit der nicht oxidativen Phase. Wir haben jetzt das Ribulose-5-Phosphat, eine Pentose, also ein Kohlenhydrat mit 5 C-Atomen. Und die kann jetzt in verschiedenste Kohlenhydrate mit 3, 4, 5, 6 oder sogar 7 C-Atomen umgewandelt werden. Vieles an der Stelle sind auch reversible Schritte.

14:16 Ein der genaue Ablauf ist folgendermaßen erstmal, wie gesagt, wir haben diesen Ausgangsstoff, Ribulose 5-Phosphat, und die kann man isomerisieren. Entweder in die eine Richtung zu Ribose 5-Phosphat oder in die andere zu Xylose 5-Phosphat. Es sind auch beides Petosen, also C5-Körper. Da ändert sich nur eben die Anordnung der Atome.

14:38 Und jetzt folgen mehrere Schritte, wo immer so einzelne Stückchen übertragen werden. Und wir fokussieren uns mal ein bisschen darauf, wie viele C-Atome da jeweils noch in diesem Zucker sind. Also wir haben jetzt C5-Körper. Und als erstes wird jetzt eine C2-Einheit übertragen. Wir haben Ribose-5-Posphat und Xylulose-5-Phosphat im ersten Schritt bekommen.

15:01 Wir brauchen eben zweimal Ribulose 5-Phosphat, was dann isomerisiert wurde. Und diese Ribose-5-Phosphat und Xylulose 5-Phosphat, da wird jetzt eine C2-Einheit übertragen, sodass wir nicht mehr zwei C5-Körper haben, sondern einen C3-Körper, nämlich die Glycerin-Aldehyd-3-Phosphat, das Glycerin-Adehyd-3-Phosphat und ein C7-Körper, nämlich Seloheptulose 7-Phosphat.

15:27 Wie gesagt, es entstehen ein C3- und ein C7-Körper. Für diesen Schritt brauchen wir das Thiamin-Pyrophosphat, das TPP. Und das Enzym, was hier eine Rolle spielt, ist die Transketolase. Im zweiten Schritt übertragen wir eine C3-Einheit. Wir haben jetzt den C3-Körper, Glycerin-Aldehyd3-Phosphat und den C7-Körper, Pedoheptulose 7-Phosphat.

15:54 Und wir übertragen jetzt wieder eine C3-Einheit und bekommen dann einen C6-Körper und einen C4-Körper. Nämlich Fructose 6-Phosphat und Erythrose-4-Phosphat. Das Enzym an der Stelle ist die Transaldolase. Die Fructose 6-Phosphat hat keinen Bock mehr und kann jetzt quasi einfach raus aus diesem ganzen Durcheinander und zum Beispiel für die Gluconeogenese verwendet werden.

16:22 Wir machen aber mit der Erythrose 4-Posphat weiter. Im dritten Schritt wird jetzt nämlich nochmal eine C2-Einheit übertragen. So, jetzt ist die Erythrose 4-Phosphat ja allein, also brauchen wir noch einen Reaktionspartner. Und da nehmen wir von ganz vom Anfang wieder ein Xylulose 5-Phosphat. Das ist ja einer der Ausgangsstoffe, den wir zur Verfügung haben.

16:44 Und Erythrose-4-Phosphat und Xylulose 5-Phosphat reagieren jetzt unter Übertragung von einer C2-Einheit zu einem C6-Körper und einem C3-Körper, nämlich Fructose 6-Phosphat und Glycerin-Aldehyd-3-Phosphat. Und diese beiden Stoffe können wir jetzt in die Glykolyse oder in die Gluconeogenese einschleusen.

17:05 Und das Enzym ist hierbei wieder die Transketolase.

17:10 Also fassen wir nochmal kurz zusammen. In der oxidativen Phase haben wir Ausglucose 6-Phosphat, Ribulose 5-Phosphat gebildet, wobei wir zwei NADPH entstehen lassen konnten. In der nicht-oxidativen Phase haben wir letztlich diese Ribulose in viele andere Zucker umgebaut, indem wir einfach C2 oder C3-Gruppen umeinander hergeworfen haben und ausgetauscht haben.

17:34 Wobei Großziele dieses Weg sind insbesondere das Fructose-6-Phosphat und Glycerin-Aldehydphosphatmolekül sind, weil man die halt sehr, sehr schöne Glykolyse und Gluconeogenese einschleusen und weiterverwenden kann. Auch dieser Stoffwechselweg muss leider reguliert werden, so wie alle anderen auch.

17:54 Ich würde ganz kurz vorher noch einwerfen, dass ich es beim Lernen wahnsinnig hilfreich fand, erstmal mich darauf zu fokussieren, einfach nur, ist es jetzt ein C3-Körper, C7-Körper, also das so runterzubrechen, auf diese, ja, ich sag mal, ein bisschen allgemeineren Einheiten und mich nicht darin zu verrennen, ob das jetzt Xylulose 5-Phosphat oder Sedoheptulose 7-Phosphat.

18:12 Klar schaut man sich das dann im nächsten Schritt auch an. Aber um den Prozess an sich zu verstehen, fand ich das extrem hilfreich und kann ich sehr empfehlen. Aber jetzt weiter mit der Regulation. Also das Schlüsselenzym ist die Glucose 6-Posphat-Dehydrogenase. Wir wissen ja grundsätzlich, wozu man jetzt den Pentose-5-Phosphatweg benutzen kann und je nachdem, in welcher Situation sich die Zelle befindet, finden eben verschiedene Reaktionen oder verschiedene Reaktionsabläufe statt.

18:41 Und da schauen wir uns jetzt mal ein paar Szenarien an.

18:44 Das erste Szenario ist, die Zelle benötigt einfach nur NADPH und ganz viel davon. NADPH wird ja im oxidativen Teil des Pentose-Phosphatwegs gebildet. Und wir nehmen jetzt unsere Glucose. Die Hexokinase macht die ja immer zu Glucose-6-Phosphat schon für uns, ganz nett. Und dieses Glucose-6-Phosphat durchläuft jetzt den oxidativen Teil des Pentose-Phosphatwegs.

19:11 So, die entstehende Ribulose 5-Phosphat wird dann im nicht-oxidativen Teil zu Glycerin-Adehyd-3-Phosphat und Fructose 6-Phosphat. Wir haben aber ja davor im oxidativen Teil schon mal zwei NADPH gewonnen. Im nicht-oxidativen Teil gewinnen wir leider kein NADPH, sondern nur dieses Glycerin-Adehyd-3-Phosphat und Fructose 6-Phosphat.

19:32 Und was wir jetzt machen, die Zelle will ja möglichst viel NADPH. Also speisen wir dieses GAP und die Fructose 6-Phosphat einfach in die Gluconeogenese ein, bilden Neu Glucose. Und ihr könnt euch schon denken, wenn wir jetzt neue Glucose haben und damit auch Glucose 6-Phosphat, dann kann es einfach wieder in die oxidative Phase eingehen, neu NADPH produzieren, dann machen wir einen nicht-oxidativen Teil, machen wieder Gluconeogenese und so weiter, sodass wir die Sachen immer da durchschleusen und letztendlich ganz viel NADPH bekommen.

20:06 Sehr schön. Szenario 2. Die Zelle benötigt vor allem Pentosen, aber kein NADPH. Also zum Beispiel, sie will jetzt richtig intensiv DNA produzieren. Glucose 6-Phosphat startet jetzt diesmal in der Glykolyse, also nicht wie gerade eben im oxidativen Teil des Pentosephosphatwegs. Und in der Glykolyse entstehen jetzt eben Fructose 6-Phosphat unter anderem und Glycerin-Hatlycerin-Aldehydreiphosphat.

20:33 Glycerin-Adehydrephosphat, sorry, als Zwischenprodukte. Und die durchlaufen jetzt eben die nicht-oxidative Phase, also den zweiten Teil des Pentosephosphatwegs, mit den ganzen C-Einheiten, Übertragungen, wie wir das gemacht haben, aber rückwärts. Also dadurch wird Ribose-5-Phosphat gebildet, ohne das NRDPH zu bilden.

20:51 Denn es ist ja so, diese Reaktionen, das sind chemisch alles Gleichgewichtsreaktionen, also sind in beide Richtungen möglich. Und in dem Fall wäre es jetzt eben rückwärts.

21:00 Das dritte Szenario, was es geben könnte, ist, die Zelle braucht einfach NADPH und Pentosen. Dann nehmen wir ja unsere Glucose, unser Glucose-6-Phosphat, bauen das im Pentosephosphatweg ab, aber nur über die oxidative Phase, wo ja NADPH und Ribose 5-Phosphat entstehen, nämlich genau das, was wir haben wollen.

21:25 Da lassen wir den nicht oxidativen Teil dann einfach weg.

21:28 Und das vierte und letzte Szenario ist, die Zelle braucht NADPH und ATP. Glucose 6-Phosphat wird jetzt im Pentosephosphatweg inklusive der oxidativen und nicht-oxidativen Phase abgebaut. Also im Prinzip genau das Schema, wie wir es vorher besprochen haben. Das Glycerin-Adehydreiphosphat und Fructose 6-Phosphat, die werden, die entstehen ja als Zwischenprodukte hier und die werden jetzt in die Glykolyse eingeschleust.

21:52 Und dann geht es eben weiter zum Citratzyklus und zur Atmungskette, habt ihr jetzt alle schon gehört, wo dann eben das ATP am Ende gebildet wird.

22:04 Liebe Freunde der Vorklinik, bevor es losgeht, brauchen wir noch ganz kurz eure Hilfe. Wir sind nominiert beim Deutschen Podcast-Preis in der Kategorie Beste Information. Diese Kategorie wird über ein Publikumsvoting entschieden und wir brauchen eure Stimme. Hierbei würdet ihr uns unfassbar helfen, wenn ihr kurz auf den Link in der Folgenbeschreibung klickt und uns eure Stimme gebt.

22:25 Dauert nur 5 Sekunden. Ihr seid die allerbesten. Viel Spaß bei der Folge! So, Pentosephosphatweg, eingeordnet, erklärt, bekannt, Traum. Jetzt ist in der Folge schon ganz oft der Begriff Gluconeogenese gefallen. Zum Beispiel im Zusammenhang mit den Endprodukten der oxidativen Phase, der Fructose-6-Phosphat und des Glycerin-Adehyd-3-Phosphat.

22:52 Das ist die nicht-oxidative Phase. Ja, genau. Nee, das war einfach nur, ob du aufpasst. Ganz einfach. Das wusste ich natürlich, dass das Case ist.

22:59 Das haben die Lehrer auch immer gesagt in der Schule.

23:02 Also, Gluconeogenese bedeutet, wie es im Namen steckt, die Neo-No- oder Novosynthese von Glucose aus dem Nichts. Das machen größtenteils Herpotozyten. Macht auch Sinn, weil die Leber weiß ja am besten, wie es um die Stoffwechslage im Körper bestimmt ist, weil da läuft ja eigentlich alles ab, was so wichtig ist.

23:22 Und deswegen ist die auch der größte Produzent, weil da halt eben auch am besten zu regulieren ist, der der Blutzucker. Natürlich, hormonell ist ein bisschen mehr dahinter, aber zumindest ist die Leber das Hauptenzym der Gluconeogenese.

23:37 Das Hauptenzym. Das Hauptorgan, ja.

23:39 Aber wirklich, das ist eigentlich auch so ein Key Fact, der manchmal, also man sagt immer so, ja, die Leber ist für Stoffwechsel wichtig, aber in der Leber läuft ja wirklich alles zusammen. Über die Pfadader, die bekommt mit, was kommt in den Körper. und die kommt über ihren Blutkreislauf auch mit, was ist im Körper vorhanden.

23:56 Und die ist da wirklich ganz zentral.

23:58 Deswegen ist es ja auch, neben dem Hirn, eigentlich eines der wenigen Organe, die der Mensch noch nicht geschafft hat, durch eine Maschine zu ersetzen. So Dialyse kann man machen, schon relativ lange. Niere, ist nicht schön für einen Patienten. Geht aber so, aber Leber hat man noch, zumindest meines Wissens noch nie wirklich hingekriegt, irgendwie zu ersetzen, zumindest über eine gewisse Zeit.

24:17 Die Leber ist auch einfach eine coole Zwischenfrage. Was ist euer Lieblingsorgan?

24:20 Lieblingsorgan? Ja. Das Herz. Echtes Herz? Ja. Aber ich finde, Leber war lange mein Lieblingsorgan tatsächlich.

24:30 Boah, ich habe mir noch nie darüber Gedanken gemacht. Ich mag alle Organe. Du hast bis Ende der Folge Zeit, Tim.

24:36 Ich habe kein direktes Lieblingsorgan, aber ich finde den Uterus extrem, extrem ästhetisch. In den richtig schön.

24:41 Lol, der wird über mir auf eine letzte Stufen gelandet, aber.

24:45 Ja, okay. Gut, weiter geht's.

24:48 Also wir waren bei der Gluconeogenese. Und jetzt ist ja die Frage, warum überhaupt Glucose produzieren, ja. Leos Mutter hat früher immer so ein bisschen Traubenzucker mitgenommen für den Leo, falls er mal cranky wurde, weil dann kriegt man den ganz schnellen Körper. Aber es gibt ja manchmal auch Situationen, wo man sowas nicht machen kann.

25:09 Manche Gewebe des Körpers sind eigentlich ganz entspannt, zum Beispiel das Herzgewebe, das Myocard. Das kann ganz viele verschiedene Energieträger nutzen. Erythrozyten, also die roten Blutkörperchen und das Nebenlierenmark, benötigen dagegen zum Beispiel unbedingt Glucose. Das ist nämlich deren einzige Energiequelle.

25:27 Das Gehirn nutzt normalerweise auch fast nur Glucose, kann aber in Fastenzeiten schon auch vermehrt auf beispielsweise Ketonkörper umsteigen. Wenn wir jetzt kurze Zeit fasten, also keine Nahrung zu uns nehmen, dann reicht dem Körper die Glucose, die er erstmal auf dem Abbau von Glykogen bekommt. Das ist ja quasi dieser Glucose-Kurzzeitspeicher des Körpers.

25:50 Bei längerem Fasten über 24 Stunden muss der Körper aber dann langsamer anfangen, Glucose zu synthetisieren, um eben diese Gewebe zu versorgen, die unbedingt darauf angewiesen sind. Deshalb machen wir das Ganze.

26:02 So, jetzt viel Einleitung, jetzt geht's los, oder eigentlich gar nicht so viel. Egal. Ablauf der Glykoneogenese. Wir erinnern uns zurück an die Glykolyse und da entsteht ja aus einem Molekül Glucose oder entstehen zwei Moleküle Pyrovat. Und die Glykoneogenese macht, naja, im Prinzip genau das Gegenteil, aus zwei Molekülen Pyruvat wieder ein Molekül Glucose.

26:23 Einfach könnte es sein. Gut, Folge vorbei. Tschüss, bis morgen.

26:26 Wenn es so einfach wäre. Also erstmal, wo kommen denn diese Substrate überhaupt her? Die kommen aus dem Abbau von Muskulatur und Fettgewebe und eben Lactat aus der anaoben Glykolyse der Erythzyten. So, wie genau jetzt die Abbauprodukte eingeschleust werden, schauen wir uns später an. Das Grundprinzip der Glykoneogenese ist aber trotzdem, wie gesagt, einfach die Umkehr der Glykolyse.

26:48 Aber einige Schritte der Glykolyse, wer sich jetzt erinnert, die sind irreversibel und die müssen eben umgangen werden mit Alternativreaktionen im Prinzip, die dann eben spezifisch für die Glykoneogenese sind.

27:01 Diese irreversiblen Reaktionen sind übrigens genau die drei Reaktionen der Schlüsselenzyme, der Glykolyse. Nämlich hat die ja die Hexokinase, die Phosphofruktokinase I und die Pyruvatkinase als Schlüsselenzyme. Nochmal kurzer Recap, wie läuft eigentlich die Glykolyse ab? Ist ja auch immer ganz gut, sich nochmal kurz dran zu erinnern.

27:24 Also Glucose wird phosphoryliert durch die Hexokinase, das erste Schlüsselenzym, zu Glucose 6-Phosphat. Weiter wird es isomerisiert zu Fructose 6-Phosphat und die wird dann mit dem nächsten Schlüsselenzym phosphoryliert zu Fructose 1-6-Bisphosphat. Das ist diese Phosphophruktokinase, die das macht. Dann spalten wir das Ganze in zwei Moleküle Glycerin-Adehyd-Phosphat, das geht ein bisschen weiter zu 1,3-Bosphoglycerat, 3-Phosphoglycerat, 2 Phosphoglycerat und dann kommt Phosphorenolpyruvat.

27:57 Und dieses Phosphorenolpyruvat reagiert mithilfe der Pyruvatkinase, nämlich dem dritten Schlüsselenzym, zu Pyruvat.

28:07 Jo, und grundsätzlich kann man alle anderen Reaktionen einfach umkehren, außer halt eben genau diese drei Schlüsselgeschichten.

28:16 Genau, wir fangen jetzt also von hinten beim Pyruvat an. In der Glykolyse reagiert ja das Phosphenolpyruvat zu Pyruvat. Und in der Glyconeogenese muss also irgendwie dementsprechend das Pyruvat zu Phosphenolpyruvat reagieren. Das erfolgt jetzt eben mit einem Umweg über Oxalacetat. Also vielleicht erinnert ihr euch noch an diese anaplerotischen Reaktionen, die den Citratzyklus mit den Substraten auffüllen.

28:40 Und eine davon war eben die Pyruvatcarboxyase, die dann Pyruvat mit CO2 unter ATP-Verbrauch zu Oxalacetat macht. Und das gleiche Enzym benutzen wir jetzt hier. Oxalacetat wird dann eben per Malat-Aspartat-Shuttle aus dem Mitochondrium ins Cytosol gebracht und dort durch die, und jetzt kommt das erste wichtige Enzym, Phosphenolpyruvat, Carboxykinase in Phosphoenolpyruvat umgewandelt.

29:10 Dabei wird ein GTP verbraucht und einmal CO2 freigesetzt. Und das kann man sich aus dem Namen auch sehr schön herleiten. Carboxykinase. Carboxy ist einmal diese CO2-Gruppe, die freigesetzt wird. Und Kinase ist wieder ein Energieträger, wird verbraucht. Wichtig ist aber hier, merken, es ist GTP und nicht ATP.

29:28 Und das ist jetzt die Schrittmacherreaktion der Gluconeogenese, also das erste, im Prinzip der erste regulierte Schritt.

29:36 Genau. Hier ist es ja jetzt ein bisschen kompliziert gewesen, ja, um vom Pyruvat zum Phosphenolpyruvat zu kommen, brauchen wir diese zwei Schritte. Einmal zu Oxalacetat und dann eben zum Phosphorenolpyruvat. Diesen Umweg brauchen wir jetzt erstmal bei den nächsten Schritten nicht. Erstmal läuft sowieso jetzt alles wie in der Glykolyse nur rückwärts, weil die nächsten Schritte sind reversibel.

29:58 Phosphorenolpyruvat wird zu 2-Phosphoglycerat, das wird zu 3-Phosphoglycerat und das dann wiederum zu 1,3-Bisphosphoglycerat. Also einfach umgekehrt. Hier bei dem Schritt merkt ihr schon, von 3-Phosphoglycerat zu 1-3-Bisphosphoglycerat kommt ja ein Phosphat dazu. Deshalb brauchen wir hier ein ATP, um das daran zu bekommen.

30:20 Und das reagiert dann weiter zu Glycerin-Aldehyd-3-Phosphat. Diesen ganzen Weg vom Pyruvat zum Glycerin-Adehyd-3-Phosphat müssen wir zweimal durchlaufen. Wir wollen ja am Ende einen C6-Körper synthetisieren, nämlich die Glucose aus dem C3-Körper, dem Pyruvat. Am Ende haben wir hier also zwei Glycerin-Aldehyd-3-Phosphat.

30:44 Und die reagieren dann weiter zu Fructose 1-6-Bisphosphat. Und erst hier sind wir nämlich am nächsten irreversiblen Schritt der Glykolyse angekommen. Und hier muss diese Phosphofructokinase 1 umgangen werden. Dafür gibt es einfach ein Enzym, nämlich die Fructose 1,6-Bisphosphatase. Was macht die? Die hydrolysiert einfach nur Fructose 1-6-Bisphosphat zu Fructose-6-Phosphat.

31:10 Wir wird also ein Phosphat weg. Fructose-6-Phosphat kann einfach zurück zu Glucose-6-Phosphat reagieren, das ist wieder eine reversible Reaktion. Und dann haben wir schon mal unser Glucose-6-Phosphat. Dieses Glucose-6-Phosphat, das ist auch so ein Grundprinzip, das kann Zellen nicht verlassen. Und jetzt haben nur Organe, die an der Blutzuckerspiegelregulation beteiligt sind, nämlich hauptsächlich Leber und Niere, ein Enzym namens Glucose-6-Phosphatase.

31:43 Und diese macht dann den ersten irreversiblen Schritt der Glykolyse rückgängig, nämlich den Hexokinase-Schritt. Und somit hält man aus Glucose-6-Phosphat die Glucose und Glucose ohne Phosphatan kann über Glucosetransporter, kurz Gluttransporter, in den Blutkreislauf abgegeben werden. Und diese Glucose-6-Phosphatase, das ist auch ein Fact, der sehr gern gefragt wird, die ist ein integrales Membranprotein im endoplasmatischen Retikulum von Nieren und Leberzellen.

32:15 Kam aber auch schon mal in der Glykogenfolge letztes Mal, falls ihr euch erinnert, jetzt ist es nochmal besser eingeordnet, dass ihr auch ganz genau wisst, worum es geht. Genau, also Glyconeogenese ist quasi die umgekehrte Glykolyse, aber nur quasi, denn wir brauchen drei Spezialreaktionen, um die irreversiblen Geschichten aus der Glykolyse zu umgehen.

32:37 Einmal die letzte Reaktion der Glykolyse, sprich Pyruvat zu Phosphenol-Pyruvat, müssen wir mit einem kleinen Zwischenschritt über Oxalacetat umgehen, mit zuerst der Pyruvatcarboxyase und dann mit der Pepcarboxykinase, also Phosphenolcarboxykinase. Der Rest kann relativ weit einfach rückwärts ablaufen, bis wir wieder kurz vom Anfang sind und da kommen direkt zwei, denn die Fructose 1,6 bis Phosphatase umgeht uns die Phosphofruktokinase und die Glucose 6-Phosphatase umgeht uns die Hexokinase.

33:16 Eine kleine Zwischenfrage noch, die ihr euch vielleicht auch mal stellen könnt im Kopf. Was würde denn passieren, wenn die Glucose 6-Phosphatase genetisch bedingt defekt wäre? Also das Glucose 6-Phosphat könnte eben nicht mehr dephosphorilliert werden und damit eben auch nicht mehr die Leber und Nierenzellen verlassen.

33:36 Wie gesagt, das geladen kann nicht raus. Und das führt jetzt natürlich dementsprechend zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien, weil der Zucker in den Zellen feststeckt und nicht mehr in den Blutkreislauf gelangt.

33:47 Erinnert ihr euch, hatten wir schon mal beschrieben, diese Erkrankung?

33:50 Genau, und die Krankheit nennt man Morbus von Girke. So, wir haben jetzt schon erwähnt, dass die Substrate aus dem Abbau von Muskulatur, also Proteinen, aber auch Fettgewebe und aus der anaeroben Glykolyse stammen können. Woher genau kommen jetzt aber diese Ausgangsstoffe und wie werden sie denn eingeschleust?

34:08 Da die Gluconeogenese, genau wie die Glykolyse, ja in mehreren Schritten abläuft, können wir auch an verschiedenen Stellen Substrate einschleusen. Zunächst mal entstehen beim anaeroben Abbau von Glucose in Erythrozyten, Lactat, das in Pyruvat umgewandelt werden kann. Außerdem entsteht Lactat auch beispielsweise bei der anaeroben Glykolyse in der Skelettmuskulatur, gerade wenn man sich körperlich anstrengt.

34:38 Und Pyruvat ist ja dann der Ausgangsstoff der Gluconeogenese, soweit, so gut. Auch beim Abbau von Proteinen aus der Nahrung oder der Skelettmuskulatur entstehen unter anderem glukogene Aminosäuren, zum Beispiel Alanin. Und solche glukogenen Aminosäuren können dann beispielsweise zu Oxalacetat oder Pyruvat umgewandelt werden.

35:00 Und auch das sind ja beides Zwischenprodukte oder das Anfangsprodukt in der Gluconeogenese. Beim Abbau von Triacylglycerin oder auch kurz Tax, also bei Lipolyse von Fettgewebe, das Fett ist ja bekanntlich so einer der wichtigen Langzeitenergiespeicher des Körpers. Bei diesem Abbau von Fett entsteht Glycerin.

35:23 Und dieses Glycerin kann zu Dhydroxyacetonphosphat umgewandelt und dann über Glycerin-Adehyd-3-Phosphat-Umwandlung in die Gluconeogenese oder Glykolyse eingeschleust werden. Aber für unsere Zwecke wollen es jetzt natürlich in der Gluconeogenese haben. Übrigens werden ungeradzahlige Fettsäuren, genau wie einige Aminosäuren, zu PropionylcoA abgebaut.

35:48 Also ist ein bisschen ein anderer Weg, wenn die eben nicht gerazalig sind. Und PropionylcoA wird dann zu MethylmalonylcoA, das weiter zu SuccinylcoA. Jetzt nicht aussteigen. Suxinylcoar kennt ihr schon aus dem Zitratzyklus. Und da können wir es einfach wieder einschleusen und es reagiert dann weiter, bis Oxalacetat rauskommt.

36:10 Und das Oxalacetat ist ja wieder ein Zwischenprodukt in der Gluconeogenese.

36:14 So und jetzt, wenn wir nochmal zurückkommen auf die Energiebilanz, vielleicht erinnert ihr euch noch an den Justus, unseren BWL-Justus. Ihr seid dem in der Mensa über den Weg gelaufen und müsst jetzt schon wieder die Bilanzdaten herauskramen. Der Justus, der hat inzwischen investiert und sich ein neues Polohemd für die Jahreshauptversammlung gekauft.

36:34 Ihr wart aber auch nicht untätig und könnt erzählen, wie viele Energieträger ihr heute in der Gluconeogenese investiert habt. Also in der Gluconeogenese werden ja pro Pyruvat zwei GTP und vier ATP verbraucht. Also je zwei GTP und ATP für eben die Umwandlung von 2 Pyruvat zu Phosphenolpyruvat, der erste Schritt.

36:56 Und dann nochmal zwei ATP für die Umwandlung von zwei Molekülen 3 Phosphoglycerat zu 1,3 Bis Phosphoglycerat. Also nochmal zur Erinnerung, wir haben ja zwei Moleküle Pyruvat, die wir zu einem Molekül Glucose umbauen, deswegen zwei. Insgesamt brauchen wir jetzt also sechs energiereiche Verbindungen, um das Molekül Glucose aus zweimal Pyrovat herzustellen.

37:19 Wird die Glucose im Zielorgan abgebaut, entstehen jetzt durch die Glykolyse nur zwei ATP. Also die Glykoneogenese kostet jetzt netto vier energiereiche Verbindungen. Und da denkt man sich ja, warum.

37:31 Miese Aktie.

37:32 Ja, ganz schlechter Deal, könnte man meinen, aber die Gluconeogenese läuft jetzt nicht dafür ab, um mehr Energie zu gewinnen, sondern hat als Ziel, dem einem niedrigen Blutzuckerspiegel entgegenzuwirken, also einer Hyperglykämie zu verhindern.

37:47 Also die Leber will quasi die Energie, die sie hat, zu den Leuten bringen, die sie brauchen. Also am Ende ist es trotzdem immer noch ein mieses Geschäft, da was ist besser, ein mieses Geschäft zu machen und zu überleben, als naja, kein mieses Geschäft zu machen und nicht zu überleben.

38:00 Genau, es geht ja wie gesagt darum, dass bestimmte Organe unbedingt auf Glucose angewiesen sind. Deshalb braucht man immer einen gewissen Blutzuckerspiegel.

38:13 Und auch der letzte, wirklich versprochen, der letzte Kohlenhydratstoffwechselweg ist auch, so wie alle anderen, halt reguliert.

38:23 Die Gluconeogenese hat letztendlich vier Schlüsselenzyme, nämlich genau die, die zur Umgehung der Glykolyseschritte genutzt werden. Kann man sich eigentlich ganz gut merken. Das waren ja erstmal die Pyruvatcarboxylase und die Peptika und dann die Fructose 1,6 bis Phosphatase und die Glucose 6 Phosphatase.

38:44 So, und die werden jetzt reguliert, einerseits allosterisch und andererseits hormonell. Alosterisch wird vor allem die Fructose 1-6 bis Phosphatase reguliert. Die wird nämlich gehemmt durch Fructose 2-6 bis Phosphat, was ja gleichzeitig die Phosphosfruktokinase aus der Glykolyse als zentrales Schlüsselenzym von eben der Glykolyse aktiviert.

39:09 Es läuft also immer entweder nur Glykolyse oder Glykoneogenese ab. Ich glaube, das Fructose 2-6-Bisphosphat-Ding, das wurde auch schon erwähnt.

39:22 In der Folge zur Glykolyse.

39:24 Ganz am Anfang. Was in der Glykoneogenese auch noch allosterisch zum Beispiel reguliert wird, ist die Pyruvatcarboxyase. Die wird nämlich durch AcetylcoA aktiviert. Warum das? AcetylcoA benötigt ja Oxalacetat, um damit zu reagieren und Citrat für den Citratzyklus zu bilden. Da erinnern wir uns ein bisschen daran zurück.

39:47 Und die Pyruvatcarboxylase, die fördert ja eine dieser anaplerotischen Reaktionen vom Citratzyklus, wo Oxalacetat gebildet wird. Und wenn jetzt AcetylcoA vorliegt und wenig Oxalacetat, dann aktiviert eben dieses AcetylcoA deshalb die Pyruvatcarboxylase. Ein bisschen kompliziert. Okay. Andererseits haben wir noch hormonelle Regulation, das ist relativ simpel, zumindest wenn man oberflächlich bleibt.

40:14 Insulin und Glucagon sind da Gegenspieler. Insulin hemmt die Gluconeogenese, weil Insulin ja bei hohem Blutzuckerspiegeln ausgeschüttet wird, dann möchte man nicht noch mehr haben. Dagegen aktiviert Glucagon die Gluconeogenese, was ja eher bei niedrigen Blutzuckerspiegeln ausgeschüttet wird. Und was hier vor allem beeinflusst wird, ist die Transkription von Schlüsselenzymen.

40:36 Das sind eigentlich echt schöne Mechanismen, die aber hier ein bisschen zu weit führen würden. Logischerweise, wie gesagt, Songlykolyse und Gluconeogenese, weil sie ja ein bisschen Gegenspieler sind letztendlich, nicht gleichzeitig ablaufen. Deshalb sind die immer entgegengesetzt reguliert.

40:50 Genau, so. Das heißt, ihr habt es geschafft, wir sind jetzt gemeinsam in unserer Reihe durch die Kohlenhydrate durchgeflogen. Halleluja! Jetzt nochmal kurz, was sollte man mitgenommen haben? Pentosephosphatweg ist ein alternativer Abbauweg für Glucose. Und er dient der Bildung von Pentosen für die Synthese von DNA und von NADPH ⁇ H ⁇ .

41:14 Also ein ganz anderes Ziel als Glykolyse, aber trotzdem sehr, sehr wichtig. Und er besteht aus einer oxidativen und nicht-oxidativen Phase. Die Glyconeogenese ist quasi, in Klammern, die umgekehrte Glykolyse und sie dient der Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels in fasten Phasen, um Organe zu versorgen, die unbedingt Glucose benötigen zum Verstoffwechseln.

41:38 Es gibt drei Sonderreaktionen, die sich unterscheiden zur Glykolyse und um die reversiblen Reaktionen der Glykolyse zu umgehen. Pyruvatcarboxylas und die Pepcarboxy, nein, Pyruvatcarboxyase und Pepcarboxykinase, ein bisschen verwirrend, Reaktion, um die Pyruvatkinase zu umgehen, die Fructose 1-6-Bis-Phosphatase zur Umgehung der Phosphofinase 1 und der Glucose 6-Phosphatase zur Umgehung der Hexokinase.

42:07 Und jetzt würde ich euch noch bitten, schreibt uns auf Instagram. Nee, stopp. Als erstes sagst du bitte jetzt mal, Tim, dein Lieblingsorgan.

42:13 War das jetzt zwölf Minuten Zeit? Da habe ich gar nicht weiter drüber nachgedacht. Vielleicht kann er das ja auf die nächste Folge verstanden.

42:20 Willst du es jetzt echt hier verhungern lassen?

42:23 Na gut, dann sage ich das Gehören. Ich finde Neuro sehr spannend.

42:26 Okay, na gut. So, aber dann schreibt uns doch bitte mal auf at derForKlinik Podcast euer Lieblingsorgan. Finden wir sehr spannend. Da gibt es noch weiterhin NC-Fragen, Merksprüche und noch vieles mehr. Aber bevor wir jetzt aufhören, müssen wir euch mitteilen, dass wir noch jemanden verabschieden von heute.

42:46 Weil Sumia hat jetzt mit dem Stoffwechsel auch ihre letzte Folge beendet.

42:53 Ja, ich bin auch ein bisschen traurig, ehrlich gesagt. Ich dachte, würde sich, naja, aber es war schön. Also hat Spaß gemacht. Für mich ist jetzt so langsam Zeit, den Posten der Sprecherrolle weiterzugeben. Und verabschiede mich jetzt mit einem Weinen und an einem lachenden Auge. Ich wünsche euch ganz viel Spaß.

43:10 Ich hoffe, ihr habt was gelernt und ihr habt auch so ein bisschen die Freude an der Biochemie und an den anderen Organen mitgenommen. Und ich wünsche euch auch weiterhin sehr viel Spaß. Es wird auf jeden Fall weiter mit einem super Team. Und ja, gar nicht länger, würde ich sagen.

43:24 Gute Nacht und bis zum nächsten Mal.

43:49 Der Podcast kann im Besuch von Vorlesungen nicht ersetzen. Wir empfehlen das Studium von einständiges Fahrtliteratur über den Inhalt des Podcasts hinaus.