PBC Basics: oxidative Decarboxylierung und Citratzyklus

0:42 Also Zitronen, Zitrat.

0:45 Klingt so ein bisschen alternativmedizinisch. Zitronen im Koma. Zitrose im Land. Hallo und herzlich willkommen zu Sidos versus der vorgelegene Podcast. Heute hier mit Tim und Sumir. Mit mir. Hi, ich bin Leo. Hi.

1:15 Hallöchen, Sumir hier.

1:16 Dritte Folge von unserer Stoffwechselreihe. Cool, dass ihr noch da seid oder wieder da seid oder neu eingeschaltet habt, was auch immer. Wir haben extrem Bock. Also wir waren uns nicht ganz sicher, ob wir sie Gustav oder Gertrud Glucose nennen oder so.

1:34 Nee.

1:35 Gluton, wie auch immer, wie auch immer euer Lieblingsname ist, wir verfolgen unsere Glucose weiter. Letzte Folge ging es ja schon darum, dass wir die Glucose kleingestückelt haben, bis am Ende nur noch Pyruvat übrig war während der Glykolyse. Dabei haben wir schon so ein bisschen Energie gewonnen, aber jetzt so effizienzmäßig schon ein bisschen mager.

1:56 Also zwei ATP aus einem Glucose ist bis jetzt zwar schon mal nicht schlecht, aber ausbaufähig. Denn wenn man Glucose abbaut in der Anaeroblykolyse, die ja schon mal angeklungen ist, dann kommen ja am Ende zwei Laktat bei raus. Und wenn man da jetzt mal einen Strich drunter zieht, dann hat man 200 Kilojoule pro Mol quasi freigesetzt.

2:17 Klingt schon mal gar nicht schlecht. Wenn wir jetzt aber Pyruvat weiter verstopf wechseln in dem oxidativen Abbau, der die nächsten zwei Folgen füllen soll, landen wir, wenn wir Glucose dann weiter zu CO2 und Wasser zerlegen, tatsächlich bei 2900 Kilojoule pro Mol, was quasi fast das 14-fache ist. Mehr als das 2000.

2:38 Deswegen, ne, wir sind ja effizienzgedrillt hier und möchten uns mit den 200 nicht zufrieden geben. Und deswegen geht es jetzt ab die Luzi in den, finde ich, spannendsten, aber auch wichtigsten Stoffwechselweg im Abbau von was auch immer, dem Zitratzyklus. Ganz kurze Werbung.

2:57 Im letzten Semester habe ich endlich gemacht, was ich mir schon sehr lange vorgenommen hatte. Ich habe mich bei der Klausurvorbereitung nicht mehr müde von Text zu Text gekämpft, um hier irgendwie die Fakten reinzuhämmern, sondern ich habe mit den intuitiven und einprägsamen Merkbildern von Meditricks gelernt.

3:11 Merkhilfen wie zum Beispiel der campende Bäcker für den Campy Lobacter haben mir nicht nur einen Schmunster auf die Lippen gezaubert, mit solchen kreativen Bildern kann man sich gerade die ganzen vorklinischen Fakten einfach viel besser merken. Probiert es aus. Ihr werdet Spaß haben und viel seltener alles von vorne lernen müssen.

3:28 Wenn ihr Lust bekommen habt, Meditrix mal auszuprobieren, dann klickt euch jetzt mit dem exklusiven Code SIDUSINVESUS15. 15% Rabatt auf euer nächstes Minitrix-Abo. Sidusin versus 15. Jetzt sichern. Das war's schon.

3:45 Genau. Geil. Also, was wir uns ja letzte Folge schon angeschaut haben oder angehört oder was auch immer, ist, dass die Glykolyse im Zytosol stattfindet. Der Citratzyklus jetzt aber in Mitochondrien. Und ich habe darauf verstanden, dass es hier reinkommt mit in die Folge. Wir kennen ja alle noch aus der Bio diesen einen Satz, den sich wirklich jeder gemerkt hat, selbst Leute, die gar keinen Bock auf Bio hatten, und zwar das Mitochondrien.

4:11 Sind die Kraftwerke der Zelle.

4:13 Yes. Und das ist natürlich genau der Fall. Das heißt, in dem Mitochondrium, dort findet dann. Sorry, Tim.

4:22 Also, wenn ihr sein Gesicht sehen könntet.

4:27 Ich bring einfach, ich bin einfach da, um das Niveau so ein bisschen nochmal zu senken, dass wir alle nicht so ein bisschen. Ja, also, wie kommt das Ganze?

4:34 Wie ist das nochmal?

4:36 Nein, das ist jetzt nicht für. Ach, Leo. Doch. Mogas weiße Hose wurde auch schon angezeigt. Na gut. Ich war heute sehr, also man muss sagen, ich war heute sehr müde beim Aufstehen, weil wir gestern schon aufgenommen haben, aber auch motiviert. Ich habe einfach sowas aus dem Schrank gegriffen. Und ich habe vor nicht allzu langer Zeit so einen Chog-Suit gekauft.

4:53 Und das ist voll cool. Das ist wie so ein Jogging-Azug, bloß dass der aussieht wie ein Anzug, aber es ist genauso bequem wie so ein Jogging-Anzug.

4:59 Ja, zumindest auf jeden Fall heute die Sexbombe von uns allen.

5:02 Ja, schon schick, auf jeden Fall. Gut, zurück zum Thema. Cytosol, wie kommen wir jetzt? Oder wie kommt das Pyruvat, was aus der Glykolyse entstanden ist? Wie kommt das jetzt in die Mitochondrien rein? Dafür gibt es einen Symporter. Und zwar in Symported mit Protonen kommt das Ganze jetzt in die Mitochondrien-Matrix.

5:23 Und da geht es jetzt weiter. Und zwar nicht direkt in den Citratzyklus, sondern es gibt noch so einen Zwischenschritt und zwar die Pyruvatdehydrogenase. Gefühlt so ein bisschen das Schreckgespenst da drin. Wenn man das aber mal wirklich durchdekliniert, einmal in Ruhe durchgeht, dann ist es alles nicht so wild.

5:39 Also Pyruvat ist ja ein C3-Körper. Wir haben die Glucose, also den C6-Körper, geteilt, mehr oder weniger, also in der Mitte geteilt und mit vielen komplizierten Schritten, die wir alle schon kennen, in Pyruvat. So, und das wird jetzt durch die Pyruvat-Dhydrogenase, die PDH, zu AcetylcoA decarboxyliert.

5:58 AcetylcoA ist ein C2-Körper und diese Reaktion, die wird jetzt eben entweder als dehydrierende oder als oxidative Dekarboxylierung bezeichnet. Das erste ist jetzt eine genauere Bezeichnung, also Pyruvat, dem Pyruvat wird eigentlich in Wasserstoff entzogen, deswegen dehydrierend, aber im Prinzip auch relativ wuppel, denke ich, wie man es nennt.

6:21 PDH ist aber nicht nur nicht nur ein Enzym, sondern es ist ein Multi-Ezymkomplex. Ganz genau genommen ist nur das erste, heißt dann PDH, aber das ist eigentlich irrelevant. Also die pyruvate Hydrogenase ist der Schritt, der vor dem Zitratzyklus.

6:37 Das kann man jetzt sehr komplizieren, da darf man nicht verzweifeln, da kommen jetzt sehr viele Untereinheiten, Kofaktoren, bla bla bla, aber eigentlich ist vieles eher Spezialwissen und nice to know, wenn man so ein bisschen flexen will, aber es ist eigentlich nicht nötig.

6:51 Genau, oder so, um es ein bisschen zu verstehen, aber genau.

6:54 Also wir brechen es jetzt mal so weit runter, dass man es versteht und alles hat, was man braucht.

6:59 Genau. Also vielleicht kann man das auch so ein bisschen als Prototyp begreifen, wie so ein Enzymkomplex funktionieren kann. Letztendlich ist die Pyruvatdehydrogenase aufgebaut aus vier Komponenten. Die werden bezeichnet als E1, E2, E3 und leider nicht E4, sondern E3BP, was steht für E3 Binding Protein.

8:33 An diese vier Komponenten, die liegen halt dann so zusammen und bilden einen Komplex. Daran sind noch Kofaktoren angeschlossen. Die meisten Enzyme brauchen ja irgendwie noch was anderes dazu, was nicht so direkt Teil des Proteingerüsts ist von dem Enzym selbst. Und das braucht die Pyruvatehydrogenase auch.

8:54 Und diese Kofaktoren sind Thiamin-Pyrophosphat, auch TPP genannt. Das hängt an dem E1-Teil. Und dann gibt es noch die Liponsäure oder Liponamid. Liponsäure ist der chemische Name. Liponamid nennt man es, wenn es Enzym gebunden ist. Deshalb werden die beiden Begriffe auch oft einfach synonym verwendet.

9:18 Und davon haben wir drei Stück von dieser Liponsäure. Zwei davon hängen am E2-Teil und eins hängt am E3-Binding Protein. Zudem werden von der Pyruvatihydrogenase noch drei weitere Coenzyme benötigt, nämlich Coenzym A, FAD und NAD Plus.

9:40 Da gibt es jetzt eine super Merkhilfe, die auch sehr verbreitet ist, also haben wir uns nicht ausgedacht, aber erwähnen wir an der Stelle trotzdem mal. Und zwar Tiere lieben Cola und phantastische Nahrung. Also Tiere, Tiamin Pyrophosphat lieben Liponamid, Cola, Coenzym A, phantastisches FAD und Nahrung, das NAD Plus.

10:01 Genau. Es sind jetzt viele Namen viel rumgeschmissen, aber ich finde, wenn man das sich überlegt, wie es abläuft, macht das Ganze nochmal, um einiges einfacher zu verstehen.

10:10 Wir starten und zwar mit der Bindung von dem Pyruvat, also dem Ausgangs, ja, von dem Substrat, Pyruvat an das Thiamin-Pyrophosphat. So, und das wird jetzt zu einer Dekarboxylierung, also CO2, ein CO2 wird freigesetzt. Und es entsteht Hydroxyethyltiamin-Pyrophosphat. Also im Prinzip einfach nur ein Acetylrest mit einem H-Atom dran.

10:35 Und jetzt kommt es im nächsten Schritt zu einer Oxidation von diesem Hydroxyethylrest. Und dabei wird der jetzt übertragen von dem Thiamin-Pyrophosphat, das ist ja einfach nur ein Kofaktor, auf die Liponsäure, also auf den nächsten Kofaktor.

10:51 Diese Kofaktoren, die kann man sich vorstellen, die hängen alle so um diesen Enzymkomplex da dran. Und dann wird quasi das Substrat einfach immer weitergereicht.

11:00 Genau, also ich habe auch in der Recherche oder in der Vorbereitung für die Folge, wenn man auf Google einfach mal diesen PDH anschaut, das sind wie so, kann man sich vorstellen, wie so drei Blobs. So E1 ist ein Blob und E2 und E3 auch und dann wird es immer so weitergereicht. So, die Liponsäure hängt ja, wie wir jetzt gerade schon gehört haben, zweimal am E2 und einmal am E3 BP, also Binding Protein.

11:22 So, und der Acetylrest wird erst auf die erste Liponsäure am E2 und dann durch eine Transferase auf die zweite Liponsäure am E2 übertragen. So, und jetzt im dritten Schritt wird der Acetylrest auf Coenzym A übertragen. Also es hängt ja jetzt an der Liponsäure 2 in Acetylrest und der wird mit dem Coenzym A abgespalten.

11:47 So, und jetzt haben wir damit ja schon AcetylcoA erhalten. Damit dieses Enzym aber jetzt nicht in den Müll muss, sondern weiterverwendet werden kann, müssen wir die Liponsäure regenerieren. Warum überhaupt? Das liegt daran, dass durch die Abspaltung von dem Acetyl an Liponsäure 2 jetzt an dieser Liponsäure noch so zwei Wasserstoffatome inklusive deren Elektronen hängen, die diese Liponsäure auch wieder loswerden muss.

12:17 Warum auch immer gibt sie die jetzt erstmal weiter, so im Sinne von, ist ja nicht mein Problem, an die Liponsäure 3, die am E3BP hängt. Und von dieser Liponsäure 3 werden diese Wasserstoffatome mit Elektronen dann weiter übertragen auf FAD, wodurch FADH2 entsteht. Und damit nicht genug. FADH2 muss ja auch wieder zu FAD werden.

12:42 Deshalb werden diese Wasserstoffatome mit Elektronen dann vom FADH2 an NAD Plus abgegeben. Und damit entsteht dann NADH H ⁇ . Und das können wir als Reduktionsequivalent später benutzen in der Atmungskette.

13:02 Genau, und der Rest des Enzymkomplexes ist eben wieder quasi zurückgesetzt für den nächsten Prozess.

13:07 Ja, kurzer Clinic-Fact. Es gibt eine Autoimmunerkrankung, die primäre biliäre Cholangitis, bei der es bei der Auto-Antikörper gebildet werden, gegen die E2-Untereinheit der PDH. Und also ist vielleicht doch gar nicht so unwichtig, das Ganze, wie es genau aufgebaut ist. Also wie das genau abläuft und was es für Symptome macht, ist jetzt erstmal nicht so wichtig.

13:33 Aber zumindest ist es halt sehr spannend, dass es selbst innerhalb des Enzymkomplexes Probleme machen kann, wenn da auch nur eine Untereinheit ausfällt.

13:41 Übrigens reagieren ja auch Lipide in der Beta-Oxidation zu Acetyl CoA letztendlich. Und also die Beta Oxidation ist so der Abo-Weg für Lipide. Da kommen wir später mal drauf, wenn es um die Leber geht. Und auch Aminosäuren können zum Teil zu Acetyl CoA verstoffwechselt werden, sodass wir jetzt ganz viel Acetyl CoA haben, was wir für den Citratzyklus verwenden können.

14:10 Jetzt kommt mein Lieblingsstoffwechselweg.

14:15 Sehr cool. Genau, also Acetyl CoA, super wichtiger Metabolit. Wie gesagt, nach dem Abbau von Kohlenhydraten, Fetten und Aminosäuren, haben wir eben das AcetylcoA, also noch einen Rest vom kohlenstoffgerösten C2-Körper. Und um da jetzt so den Rest der Energie noch rauszuquetschen, muss das jetzt zu CO2 abgebaut werden.

14:38 Und was passiert jetzt konkret? Auf der einen Seite im Zitratzyklus wird auf der einen Seite Reduktionsequivalente gebildet, also FADH2 und NADH ⁇ , haben wir gerade schon mal auch gehört. Und zwar der Citratzyklus, der ist ja so das einzig bekannte Bindeglied zwischen dem Substratabbau, jetzt in der Glykolyse zum Beispiel, und der Atmungskette später.

14:59 Und diese Reduktionsequivalente, die brauchen wir, um dann Energie zu gewinnen. Also die gehen in die Atmungskette ein und dann entsteht dort ATP. Und ATP, wichtiger Energieträger, wird immer und immer wieder wiederholt, kann eben auf allen möglichen Stoffwechselwegen benötigt oder wird auf allen möglichen Stoffwechselwegen benötigt.

15:19 Und zum Beispiel, ich denke da immer an die Natrium-Kalium-ATP-Aase, so Aufrechterhalten von Membranpotenzial. Also das ist so wichtig. Und ja, genau, die Natrium-Kalium-ATPase braucht natürlich ATP, genauso wie viele andere Prozesse, einfach nur nochmal, um sich klarzumachen, wozu eigentlich das Ganze.

15:37 Also Citratzyklus auf der einen Seite Reduktionsequivalente und auf der anderen Seite werden Bausteine für andere Synthesevorgänge gebildet. Also wieder so Quervernetzungen zu anderen Stoffwechselwegen. Zum Beispiel für die Fettsäurebiosynthese, für die Hämbiosynthese, die Gluconeogenese und auch für den Aminosäurestoffwechsel.

15:57 Vorne haben wir ja schon mal erwähnt, dass der Citratzyklus in der mitochondrialen Matrix stattfindet. Auch die Ausgangsstoffe sind inzwischen halbwegs klar. Einmal brauchen wir ja das Acetylkoar, was aber noch dazukommt, ist das Oxalacetat. Oxalacetat kann übrigens zum Beispiel auch aus Pyruvat gebildet werden.

16:17 Mehr dazu später. Wir gehen jetzt einfach mal davon aus, dass es aus dem Zyklus selbst kommt. Den Citratzyklus kann man grob in zwei Phasen unterteilen. Das ist ein bisschen eine künstliche Unterteilung, aber dann kann man es sich vielleicht besser merken. In der ersten Phase wird Acetyl CoA oxidiert und dabei werden zwei CO2 abgespalten, beziehungsweise AcetylcoA wird eben in zwei CO2 gespalten, weil Acetyl CoA ja ein C2-Körper ist.

16:47 Und im Zuge dessen wird Succinat gebildet. Und aus dem Succinat kann man dann in der zweiten Phase des Citratzyklus Oxalacetat regenerieren. Worum geht es bei dem Ganzen eigentlich? Also letztendlich ist es ja so, dass bei der Aeroben-Zellatmung, das hat man ja wirklich auch schon in der Schule in Bio gelernt, dass Glucose mit Sauerstoff zu CO2, Wasser und eben Energie reagiert.

17:15 Und diese Reaktion läuft aber eigentlich gar nicht genauso ab, sondern die ist in ganz viele kleine Prozesse aufgesplittet. Und in der Phase 1 des Zitratzyklus wird letztendlich das Acetylcoar, was ja eigentlich zerstückelte Glucose aus der Glykolyse ist, gar vollständig zerlegt zu CO2. Und die Reaktion, dass Sauerstoff dann noch zu Wasser wird, das kommt dann später in der Atmungskette.

17:40 Und deshalb brauchen wir jetzt zumindest, wenn wir jetzt rein mal die Energiegewinnung betrachten, da den Zitratzyklus. Das macht er letztendlich eigentlich.

17:51 Genau, und im Zitratzyklus, da gibt es eben verschiedene Zwischenschritte, die wir durchgehen und es macht Sinn, sich dem Ganzen anzunähern anhand der Zwischenprodukte und die sich auch zu merken. Also natürlich die Stoffwechselwege, die müssen wir alle irgendwie uns reinprügeln. Und die Zwischenprodukte sind ein guter Start, denke ich, um da reinzustarten.

18:14 Und wir haben da, wow, dieser Satz. Wir haben da einen Merkspruch. Ich glaube, Tim, du hast dir den überlegt, oder?

18:20 Ich glaube tatsächlich, dass ich den irgendwo lesen oder mal gehört habe.

18:25 Genau, oder so ähnlich hat man den schon mal gehört. Auf jeden Fall, Zitronen im Koma sind super für meine Oma. Also Zitronen, Zitrat.

18:35 Klingt so ein bisschen alternativmedizinisch. Zitronen im Koma. Kleine Anekdote, wir hatten jetzt die erste Woche im Chirurgie-Blog, war einfach ein Naturheilverfahren. Passt gut super. Das war so cool, ne? Wir haben nur so Armweder gemacht und irgendwie so Qualquickel und Akupunktur und ja, aber es ist jetzt auch richtig.

18:52 Aber ohne brauchen so eine Akupunktur zu machen, dass ich mehr Energie kriege. So im Knie oder so war das.

18:58 Jetzt zurück zu den Zwischenprodukten des Zitratzyklus.

19:00 Also, Zitronen, Zitrat, logisch irgendwie. Dann im Isozitrat, Koma, Alpha Ketogluterat sind Succinylcoa, super Succinat für Fumarat meine Malat, Oma, Oxalacetat.

19:16 So, und da das jetzt sehr schnell ging, gehen wir jetzt die Phasen. Also erstmal die Zitronen im Koma sind super, Schritt für Schritt nochmal durch, weil gerade die einzelnen Reaktionen zu verstehen, macht es oft leichter, sich die Sachen zu merken, finde ich.

19:30 Ja, wir starten mit Phase 1, also mit der Oxidation von AcetylcoA und da kommt es jetzt so eine Abspaltung insgesamt von 2CO2 und zur Bildung von Succinat. Erster Schritt davon ist die Synthese von Citrat. Mit Hilfe der, wie könnte man meinen, Citratsyntase, logisch. Also Oxalacetat und das AcetylcoA, die werden, die reagieren zu Citrat und das Coenzym A, also das CoA, wird freigesetzt.

20:01 Im nächsten Schritt wird jetzt Citrat isomerisiert mit Hilfe der Arkonitase. So, warum heißt die jetzt so? Da gibt es einen Zwischenschritt, also Citrat wird zu Cis-Akonitat und dann wird das zu Isocitrat. Also der dritte Schritt in dem Fall wäre jetzt eine oxidative Dekarboxylierung von Isocitrat. Was bedeutet das?

20:23 Klingt jetzt erstmal irgendwie kompliziert. Oxidativ heißt einfach, da wird ein H-Atom weggenommen und decarboxyliert heißt, wird noch ein C weggenommen.

20:30 Funktioniert ja genauso wie die Pyruvat-Dhydrogenase. Das ist der gleiche Komplex, nur für ein anderes Steffelchen.

20:36 Genau, Dehydrogenase kommt ganz häufig vor, ganz wichtig. Und das Isozitrat wird jetzt zum Alpha-Ketoglutarat. Was entsteht? NADHHH Plus, ich habe ja gesagt, es wird ein H rausgeschmissen und CO2 wird freigesetzt. Das ist dieser Prozess der Dekarboxyierung.

20:54 Dann haben wir übrigens noch kurz dazu, ich bin mir nicht sicher, wie es bei der Isozitratdehydrogenase ist. Wir kommen auf jeden Fall später nochmal auf einen Schritt, wo es tatsächlich auch fast exakt dasselbe Enzym ist. Ich glaube, die Isozitrat-Dehydrogenase ist ein bisschen anders aufgebaut als die PDA.

21:10 Aber da bin ich mir gerade nicht sicher. Egal. Der nächste Schritt ist auf jeden Fall die oxidative Dekarboxylierung von dem Alpha-Ketogluterat, was wir jetzt bekommen haben. Das heißt, wir haben hier die Alpha-Ketogluterat-Dehydrogenase. Und die ist tatsächlich eben auch so ein Multi-Enzymkomplex, genau wie die Pyruvat-Dehydrogenase.

21:31 Ah, das ist die, die ich meinte. Genau, das meintest du nämlich. Das ist auch der gleiche Reaktionsmechanismus wie bei der Pyruvat-Dehydrogenase. Das heißt, wir brauchen auch die gleichen Kofaktoren. Und was waren die Kofaktoren?

21:42 Tiere lieben Cola und fantastische Nahrung.

21:44 Genau, also TPP, Liponsäure, CoA, FAD und NAD Plus. Und was macht diese Alpha-Ketogluterat-Dehydrogenase? Naja, die spaltet einmal wieder CO2 ab, ist ja eine oxidative Dekarboxylierung und außerdem entsteht NADHH ⁇ . Und Alpha-Ketogluterat wird in dem Schritt zu SuccinylcoA. Im nächsten Schritt müssen wir dieses CoA, was wir jetzt blöderweise da rangepappt haben, wieder abspalten.

22:16 Und das macht die Suxinyl-CoA-Synthetase. Bisschen blöder Name, weil eigentlich wollen wir Succinylcoa hier gar nicht synthetisieren, sondern in Suxinat und CoA spalten. Aber diese Enzyme sind halt zum Teil auch nach den Rückreaktionen benannt. Also ist ja alles irgendwie reversibel, deshalb heißt die eben so.

22:36 SuxinylcoA wird in diesem Schritt auf jeden Fall gespalten in Suxinat und Coenzym A. Diese Spaltung, die da stattfindet, ist, was da gespalten wird, ist eine Tioester-Bindung. So nennt man einfach die Bindung zwischen Succinat und CoA. So eine Bindung enthält viel Energie und diese Energie wird jetzt eben freigesetzt und genutzt, um GDP zu phosphorylieren.

23:00 Dadurch wird energiereiches GTP gebildet. Und wenn man so Phosphat da ranpappt, das nennt man Substratketten Phosphorylierung. Dieses GTP kann übrigens dank der Nukleosiddiphosphatkinase, das heißt so ein Enzym, kann dieses GTP sein Phosphat auf ADP übertragen, sodass es quasi äquivalent zu ATP betrachtet wird.

23:26 Also wenn GTP entsteht, ist es genauso gut, wie wenn ATP entsteht.

23:31 Genau. Also das heißt, wir fassen zusammen, es ist ziemlich viel abgegangen. Wir haben zwei NADH gebildet. Super. Wir haben ein GTP gebildet, noch wie Superor. Und wir haben zwei CO2 abgespalten. Netto ist also das Acetat vom Anfang jetzt quasi in CO2 zerlegt. Das kann wegdifundieren. Und können wir aushusten.

23:53 Das kommt weg. Subi. Und das heißt, jetzt kommen wir zur für meine Oma.

23:59 Wir sind da gerade so ein bisschen schnell drüber hinweggegangen. Also das NADH Plus, für alle, die da jetzt sich vielleicht dran aufgehangen haben, das wird ja nicht komplett neu gebildet, sondern das NAD Plus, das besteht ja vorher schon. Und es wird einfach ein H dran gehängt und deswegen heißt es dann NAD HH Plus und enthält dann quasi so das Energieäquivalent.

24:20 Genau, wir haben ja bei Redox-Reaktionen immer zwei Partner, einer, der Elektronen abgibt und einer, der aufnimmt. Und das NAD Plus ist eben das, was die Elektronen aufnimmt.

24:30 Ja, genau, das war mir nur kurz wichtig, dass wir das nochmal einmal aufgreifen. Jetzt geht es aber weiter in die Phase 2. Und zwar die Regeneration von Oxalacetat. Innerhalb unseres Merkspruchs wäre das dann für meine Oma. Genau. Für Fumarat, Malat und Oxalacetat. Also der erste Schritt davon ist jetzt die Oxidation von dem Succinat, was gebildet wurde.

24:54 Ich sage immer wir, aber eigentlich. Naja. Das macht die Succinat-Dehydrogenase. Und interessanterweise ist das das gleiche Enzym oder dasselbe Enzym wie der Komplex 2 der Atmungskette. Kommen wir dazu nochmal in der nächsten Frage. Und Succinat wird jetzt eben zu Fumarat. Und was passiert jetzt hier genau?

25:14 Wasserstoff wird dem Succinat entzogen und es entsteht FADH2. Also aus FAD. Nee, aus FADH. Nee, aus FAD, sorry, genau, aus FAD entsteht FADH2. So. Dann wird Fumarat hydratisiert, also es wird einfach Wasser draufgekippt. Fumarase ist das Enzym dementsprechend und es entsteht Malat für meine. Und dann die Oma im nächsten Schritt, Oxidation von Malat mit der Malat-Dehydrogenase.

25:44 Malat wird zu Oxalacetat und es wie bei jeder Dehydrogenase entsteht NADH ⁇ . Also das ist so ein Muster, was sich auch durchzieht. Immer wenn das Enzym Dehydrogenase, es entsteht RADHH ⁇ .

25:58 Und an der Stelle. Oder FADH2. Genau, an der Stelle nochmal, so wie man sich den Citratzyklus vorstellen kann. Wir haben dieses Oxalacetat, das kann man sich ein bisschen vorstellen wie so ein Carrier, ja. Also das ist irgendwie die Fähre. Ja, das ist von mir aus so eine Fähre. Und da packen wir das AcetylchoA drauf.

26:17 Und in der ersten Phase zerstückeln wir eigentlich nur dieses AcetylchoA und machen dabei aber diese Fähre ein bisschen kaputt und haben am Ende dieses Succinat. Und dann müssen wir die quasi restaurieren, dass wir wieder dieses Oxal-Acetat bekommen. Also letztendlich dieses Oxal-Acetat und so brauchen wir hauptsächlich eben dafür.

26:38 Genau, also das Ziel sind nicht oder im Rahmen der Energiebildung sind nicht das Ziel, die Zwischenprodukte, sondern ist vor allem gerade bei uns jetzt im Moment relevant, das FADH2 und NADH Plus, was gebildet wird.

26:52 Genau, deswegen nochmal ganz kurz eine Bilanz. Wir haben Oxalacetat wiederhergestellt, Geil. Wir haben noch ein FADH2 gewonnen, Supergeil, und wir haben ein NADH ⁇ H gewonnen.

27:03 Jetzt in der zweiten Phase.

27:04 Genau, richtig. So, und jetzt als kleine Entspannungsübung, weil es ist ja schon wieder mehr als Halbzeit, haben wir eine kleine Traumreise vorbereitet.

27:15 Eine kurze Traumreise. Ihr sitzt in der Mensa gegenüber von euch, telefoniert ein junger, dynamischer Typ im Polohemd mit seinen zwei Stakeholdern und informiert sie über die Jahresbilanz seines Ein-Personen-Startups. Ihr habt Justus entdeckt, der an der TUM BWL studiert. Auf dem Weg zur Toilette begegnet ihr euch und unterhaltet euch eigentlich echt ganz nett, bis ihr fragt.

27:45 Und wie steht's mit deiner Bilanz? Na ja, sagt ihr. Also beim Zitratzyklus sieht das folgendermaßen aus.

27:55 Und Tim, was haben wir bis jetzt alles erreicht?

27:58 Ja, also jetzt wachen wir mal aus unserem Tiefschlaf wieder auf und schauen uns jetzt die Energiebilanz des Zitratzyklus an. Juju. Was haben wir gemacht? Wir haben jetzt insgesamt drei NADH H Plus gebildet, nämlich mit der Isozitrat-Dehydrogenase, der Alpha-Ketoggluterat-Dehydrogenase und der Malat-Dehydrogenase.

28:17 Und dann haben wir noch ein FADH2 gebildet, nämlich mit der Succinat-Dehydrogenase.

28:23 Und dem aufmerksamen Zuhörer wird aufgefallen sein, dass die Dehydrogenase etwas mit der Bildung von Reduktionsequivalenten zu tun hat. Aha! Habe ich eigentlich vorher auch schon gesagt, aber trotzdem nochmal zur Wiederholung, weil es was Schönes. Die Dehydrogenasen oxidieren ihr Substrat durch eine Abspaltung von Wasserstoffanionen.

28:42 Die Elektronen und der Wasserstoff werden eben auf Kofaktoren, also das NAD und das FAD, übertragen. Es entsteht NADHH ⁇ oder FADH H2, die eben Reduktionsäquivalente heißen. Und genau, bei diesen Dehydrogenasen eben vorkommen.

29:00 Wie wir in der nächsten Folge herausfinden werden, nutzen wir die Reduktionsequivalente dann in der Atmungsketche. Ganz grob entstehen dann dabei pro NADH H Plus zweieinhalb ATP und pro FADH2 ungefähr 1,5 ATP. Für die unter euch, die es ganz genau wissen wollen, man ist sich nicht so ganz hundertprozentig einig, aber es sind wohl eher 2,7 ATP pro NADH und 1,6 pro FADH2.

29:27 Aber das ist jetzt wirklich maximales Spezialwissen. Und das ist wahrscheinlich genau das, was hängen bleibt, weil manchmal die unnötigste Zähne ist.

29:34 Ja, ist ja gut. Wir haben ja außerdem haben wir im Zitratzyklus ja noch das GTP gebildet und haben jetzt damit insgesamt pro Molekül Acetylkoa, wenn man das mal alles zusammenrechnet, 10 ATP gebildet. Neun davon in der Atmungskette. Und dieser Zitratzyklus, der wird ja pro Molekülglucose zweimal durchlaufen, weil ja aus einer Glucose zweimal Pyrovat wird.

29:59 Und deshalb bringt mir uns das Ganze insgesamt nach Atmungskette pro Molekülglucose ca. 20 ATP.

30:11 Genau. Und super geil Stoffwechselweg, ich liebe es. Aber wie vorher schon kein Stoffwechselweg ohne Regulation und auch hier müssen wir ein bisschen arbeiten, dass es auch in die Richtung läuft, die wir es gerade brauchen.

30:23 Spannend beim Zitratzyklus ist, dass es jetzt eben hier nicht wie ein, oder anders als in anderen Stoffwechselwegen, kein Schlüsselenzym gibt. Also es gibt nicht ein Enzym, was man hängen ein Enzym, was man hemmen kann. Und dann läuft der ganze Zyklus nicht ab, sondern es werden immer nur einzelne Reaktionen bzw.

30:42 verschiedene Enzyme im Zyklus allysterisch reguliert.

30:46 Es ist ja so, dass der läuft ja eigentlich immer ab. Es ist nur die Frage, in welche Richtung er läuft. Es gibt ja keine Stoffwechslage, wo er nicht läuft. Es kommt ja nachher noch so, weil der ist jetzt nicht.

30:54 Alles läuft immer ab. Es ist alles in einem ständigen Fluss.

30:58 Ah, okay, jetzt kommen wir in philosophischen Fragen. Naja, es ist auf jeden Fall so, dass wir, wie schon vorher gesagt, im Zitratzyklus ja nicht nur die Energieäquivalente brauchen, sondern auch andere Stoffwechselprozesse und deswegen brauchen wir einfach immer, dass die Prozesse ablaufen können. So, der zelluläre Energiebedarf ist aber trotzdem der wichtigste Regulator des Zitratzyklus.

31:18 Ist ja logisch, wenn es viel Energie gibt, sollten wir nicht noch mehr Energie oder nicht mehr Energie bereitstellen. So, noch vor Beginn wird das Ganze durch eine Regulation der PDH beeinflusst. Also das, was wir am Anfang besprochen haben, diese Pyruvat, die Hydrogenase, diesen Enzymkomplex, der wird jetzt reguliert.

31:38 Und abgesehen davon werden eben auch viele verschiedene Enzyme im Zitratzyklus reguliert. Und wir stellen uns jetzt einfach die Grundprinzipien bzw. Faktoren vor, die in dieser Regulation wichtig sind. Wenn ihr das wirklich ganz genau wissen wollt, müsst ihr das nochmal nachschauen. Die regulierten Enzyme, sagt euch Sumia dann gleich nochmal, und pro Enzym unterscheidet das sich so ein bisschen, was genau eben bei diesem spezifischen Enzym die Regulation macht.

32:09 Aber ich habe es genauso gelernt und es ist erstaunlich, wie hoch die Trefferquote ist. Wenn man nur mit den Grundprinzipien und den Enzymen die Fragen beantwortet, kriegt man echt eine massiv hohe Punktzahl. Und auch gerade in der mündlichen Reicht das vollkommen.

32:23 Und ihr könnt euch, genau, und es ist logisch und ihr könnt es euch leichter merken. Deshalb, die Grundprinzipien der Regulation sind erstens die Substratkonzentration. Ich meine, wenn wir viele Substrate haben, dann wird dieser Zyklus eben aktiviert. Wenn wir also zum Beispiel viel AcetycoA haben oder viel NAD plus oder viel FAD, dann aktiviert der Zitratzyklus.

32:42 Ab die OG. Außerdem, ein zweiter Faktor ist die Produktakkumulation. Also das, was am Ende rauskommt, zum Beispiel NADHH ⁇ oder FADH2, wenn davon schon ganz viel da ist, dann wird der Zitratzyklus eher gehemmt. Und der dritte Faktor ist der Energiestatus der Zelle. Wenn wir viel ATP haben, bedeutet das, dass wir viel Energie in der Zelle haben.

33:04 Der Zitratzyklus dient ja vor allem auch der Energiegewinnung, deshalb wird er dann gehemmt. Wenn wir dagegen eine hohe ADP-Konzentration haben, also mit D, Ademos wie ein Diphosphat, haben wir weniger Energie in der Zelle, der Zitratzyklus wird also aktiviert. Und was noch da reinspielt, ist eine hohe Calciumkonzentration.

33:23 Weil viel Calcium, beziehungsweise Calcium aktiviert allgemein viele Vorgänge, die Energie verbrauchen. Habt ihr vielleicht auch schon in der Muskelphysiologie-Folge gehört. Und deshalb ist es ja sinnvoll, wenn Calciumvorgänge aktiviert, die Energie verbrauchen, dass Calcium auch den Zitratzyklus in Schwung bringt, damit dann eben auch Energie für diese Prozesse vorhanden ist.

33:45 Die regulierten Enzyme. Achso, habe ich nicht unterbrochen. Sorry. Die regulierten Enzyme sind jetzt einmal die Zitrat-Syntase, die Isozitrat-Dehydrogenase, die Alpha-Ketogluterat-Dehydrogenase und die Succinat-Dehydrogenase. Also der erste Schritt, also der erste Citratzyklus-Schritt und dann eben dreimal Dehydrogenasen.

34:10 Das absolut allercoolste am Citratzyklus ist, er ist nicht nur für die Kohlenhydrate da. Deswegen finde ich ihn so geil. Der kann alles.

34:16 Das stimmt. Weitere Funktionen des Citratzyklus gibt es nämlich auch. Und zwar hat der allgemeine zentrale Stellung im Stoffwechsel und wird deshalb liebevoll als Amphiboles Zentrum bezeichnet. Die Zwischenprodukte des Citratzyklus werden nämlich in vielen anderen Stoffwechselwegen auch verwendet. Und wir zeigen euch da mal so ein paar Beispiele auf.

34:40 Oxalacetat kann zum Beispiel auch für die Gluconeogenese, also die Neubildung von Glucose, verwendet werden. Aminosäuren können auch zum Beispiel aus Alpha-Ketogluterat synthetisiert werden, können aber auch zu Alpha Ketoglutarat abgebaut werden. Das Citrat, das fungiert unter anderem auch als Synthesevorstufe für Fettsäuren und Steroidhormone.

35:04 Und das ZuxinylcoA, was wir auch kennengelernt haben, das benötigen wir beispielsweise für die Hemsynthese.

35:10 Ja, an dem Punkt kann man wirklich nur sagen, wenn ihr mal an einen Biochemie-Plakatposter von irgendeinem Hersteller kommt, lohnt sich. Also bei mir hing das zweieinhalb Jahre über dem Schreibtisch und es war echt nicht schlecht, um mal dieses Groß und Ganze zu sehen, wo jetzt was wohin fliegt. Kann ich persönlich nur empfehlen.

35:26 Da gibt es ja verschiedene, viele Hersteller, die das machen. Ich kann jetzt nicht sagen, welches Besserinnen schlechter ist. Ich hatte nur halt eins irgendwann mal geschenkt bekommen und ich fand es super cool. Kann man nur empfehlen, weil das halt dann so ein bisschen diesen Überblick gibt. Und wenn man das einmal gerafft hat, ist es so satisfying, wenn es auf einmal alles in der gibt.

35:42 Schön. Und den Zitratzyklus, den kann man sich im Prinzip vorstellen wie so einen großen Supermarkt und alle wollen da einkaufen. Wenn jetzt aber die Zwischenprodukte frech von anderen Stoffwechsel wegen weggehamstert werden, wie funktioniert der ganze Zyklus jetzt noch? Also diese Zwischenprodukte werden durch sogenannte anaplerotische Reaktionen aufgefüllt, also einfach auffüllende Reaktionen.

36:04 Und zwar einmal, da gibt es drei verschiedene. Und zwar einmal die Pyruvat-Carboxylase. Da kommt es zu einer Reaktion von Pyruvat, CO2 und ATP. Und es entsteht Oxalacetat und eben ADP und Phosphat. Das Malat kann wieder aufgefüllt werden mit Hilfe des Malat-Enzyms, also auch wieder Pyruvat CO2, diesmal aber NADPH ⁇ .

36:28 Und es entsteht eben Malat und NADP Plus. Und das Alpha-Ketogluterat kann mit Hilfe der Glutamat-Dehydrogenase aufgefüllt werden. Also Glutamat zusammen mit NAD Plus wird zu Alpha-Ketoglutarat, NaH3, also Ammonium und NADHH.

36:50 Genau. Also nochmal zusammenfassend. Das Pyruvat aus der Glykolyse der letzten zwei Folgen wird mit Hilfe des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes zu AcetylcoA decarboxyliert. Die PDH hat fünf Kohlefaktoren, und zwar Tiere lieben Cola und phantastische Nahrung, also Thiamin-Pyrophosphat, Liponsäure, Coenzym A, FAD und NAD Plus.

37:17 Der Citratzyklus ist das einzig bekannte Bindeglied zwischen dem Substratabbau, zum Beispiel in der Glykolyse oder von Fett oder wie auch immer, und der Atmungskette. Und ist für die Bildung von Reduktionsequivalenten zur ATP-Gewinnung essentiell. Zusätzlich hat er eine zentrale Rolle in vielen anderen Stoffwechseln wegen.

37:40 Die Intermediate des Citratzyklus merkt man sich am besten mit Zitronen im Koma sind super für meine Oma. Ich liebe den Citratzyklus und ich würde mich sehr, sehr freuen, wenn ihr uns auf der Vorklinik Podcast auf Instagram mal schreibt, was euer Lieblingsstoffwechselweg ist. Ja, also vielleicht können wir da auch mal eine Abstimmung machen, liebes PR-Team.

38:00 Ich fände es super witzig. Denn ihr findet auf unserer Instagram-Seite nicht nur witzige Videos und Abstimmungsmöglichkeiten, sondern auch MC-Fragen, Merksprüche und vieles, vieles mehr. Auch über Kritik, Feedback und sonstiges würden wir uns freuen, weil wir machen es ja nicht nur für uns, sondern wir machen es, weil halt eben viele Leute uns auch schon geschrieben haben, dass sie davon profitieren.

38:19 Und deswegen schreibt uns mal zurück, was euer Lieblingsstoffwechselweg ist.

38:23 Was uns auch total hilft. Genau, bewertet uns.

38:25 Genau, bewertet uns gerne. Ihr könnt auf Spotify-Sterne verteilen. Und ihr könnt auch, falls ihr Apple Podcasts benutzt, einen Kommentar schreiben. Und ja, das war zum Sonntag.

38:36 Gute Nacht, liebe Freunde. Bis zum nächsten Mal.

39:08 Über den Inhalt des Podcasts hinaus.

39:10 Für Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie an Arzt und Apotheker.