PBC Endokrinologie 4: Zuckerhaushalt

1:01 Hallo zu süßus inversus. Bonjour! Der Folking-Podcast.

1:05 Moin Leute.

1:06 Warum ich das so dumm gesagt habe, lösen wir gleich sofort auf. Ich bin heute hier mit Moritz und Clara.

1:13 Hallöchen, es ist ein Fest wie immer. Ich freue mich auf die Folge.

1:16 Und wir haben ein süßes Ende, deswegen das Süßus. Ich glaube, Moritz kann das gut.

1:24 Süß!

1:26 Der Endokrinologie-Staffel. Denn mit der vierten und letzten Folge dieser Reihe schließen wir das letzte endokrine Organ auf der Liste ab, und zwar eins, das nicht mehr mehr 100% Endokrin ist.

1:39 Das ist ja ein Ding.

1:41 Wahnsinn. Der, die das, Pancreas. Das hat sich gereimt, das war cool. Das ist am Ende ganz entscheidend für die Regulierung des Zuckerhaushalts, wie sicherlich viele von euch wissen. Und genau deswegen schauen wir uns das Ganze an. Und heute wird es zuckersüß. Außerdem werfen wir einen Blick auf die wichtigste Pathologie, die sicherlich auch jeder schon mal kennt, wer gehört hat, Diabetes mellitus.

2:02 Auch eine Volkskrankheit haben bestimmt echt viele Leute. Also ich weiß nicht wie viele, aber viele.

2:06 Das kommt, glaube ich, noch.

2:08 Genau, es ist am Ende relativ straightforward. Wir haben zwei wichtige Zellgruppen innerhalb dieser lange Hanschen Zellen, die eben die endokrine Funktion des Pankreas ausüben. Die A und die B-Zellen, wirklich. Danke für diese Benennung. Ich finde es top. Ja, finde ich wirklich super. Die A-Zellen produzieren Glucagon und die B-Zellen, das allseits berühmte Insulin.

2:28 Insulin lässt den Blutzucker fallen und Glucagon hebt ihn wieder hoch. So, damit haben wir es. Voll gezeigt. Dankeschön und zu alles durch, alle Themen durch. Zapzappasst. Weißt du, was das Problem ist? Den Witz haben wir schon mal gemacht.

2:43 Ich hab's ja in der vorletzten Folge.

2:45 Ich weiß es nicht mehr genau. Haben wir schon mal gemacht. Den recyceln wir einfach. Ja. Deswegen, liebe Freunde, schnallt euch an. Das IMPP lässt uns nicht vom Haken bei diesem Thema und deswegen steigen wir rein in die süßeste Folge von Sied des Inversus. Mit Inzylin. Bro.

3:05 Das war schlecht.

3:08 Ganz kurze Werbung.

3:10 Im letzten Semester habe ich endlich gemacht, was ich mir schon sehr lange vorgenommen hatte. Ich habe mich bei der Klausurvorbereitung nicht mehr müde von Text zu Text gekämpft, um hier irgendwie die Fakten reinzuhämmern, sondern ich habe mit den intuitiven und einprägsamen Merkbildern von Meditrix gelernt.

3:24 Merkhilfen wie zum Beispiel der kämpfende Bäcker für den Campylobacter haben mir nicht nur einen Schmunster auf die Lippen gezaubert, mit solchen kreativen Bildern kann man sich gerade die ganzen vorklinischen Fakten einfach viel besser merken. Probiert es aus. Ihr werdet Spaß haben und viel seltener alles von vorne lernen müssen.

3:41 Wenn ihr Lust bekommen habt, Meditrix mal auszuprobieren, da klickt euch jetzt mit dem exklusiven Code SIDUSIN versus15. 15% Rabatt auf euer nächstes Meditrix-Abo. Siduzen versus 15. Jetzt sichern. Das war's schon.

3:57 Jungs, das ist so gottlos. Ich weiß nicht, ob ich da eine Überleitung hinkriege. Ich fange an mit Insulin. Das ist ein Hormon, das in kleinen Mengen schon ganz, ganz große Wirkungen entfaltet. Und das ist auch ein ziemlich prominentes Hormon. Das ist das erste Hormon, das jemals zu therapeutischen Zwecken gegeben wurde.

4:15 Wenn ich mich recht entsinne musste, man ist am Anfang sogar irgendwie von Hunden, wie soll ich sagen, dass es wurde Hundenpancreater entnommen, weil man es noch gar nicht synthetisch herstellen konnte. Also ein wirklich krasses Ding, das dann auch unfassbar vielen Zuckerkranken letztendlich das Leben gerettet hat, ohne dass sie am Ende letztendlich verstorben wären.

4:36 Und warum das Hormon jetzt so wichtig ist, wie das Ganze eben mit dem Insulin funktioniert, was es eben so fundamental lebensnotwendig macht, da wollen wir jetzt einmal tiefer reinschauen. Insulin kommt vom lateinischen Wort Insula und das hilft uns beim Merken vom Ort der Insulinproduktion. Es wird nämlich in den Inseln, also in den langehandschischen Inseln vom Pankreas hergestellt, genauer gesagt in den Beta-Zellen.

5:02 Hier ganz kurzer Recap, ihr kennt bestimmt alle diesen Spruch Gabi auf der Insel. Also Glucagon, Azellen, B-Zellen, Insulin, Gabi. Und Gabi sitzt eben auf der Insel, weil das Ganze eben in den langehandschischen Inseln im Pankreas passiert.

5:18 Klassiker. Genau.

5:19 Der wird uns, glaube ich, auch nochmal begegnen beim zweiten Hormon dieser Folge. Sorry, Leute. Okay. So, Stimme wieder da. Wir waren beim Insulin und das ist ganz wichtig dafür, dass die Glucose in die Zellen aufgenommen werden kann und gespeichert werden kann, um die Glucose aus dem Blut herauszubekommen, also um unseren Blutzucker zu senken.

5:44 Vor allem eben, wenn der zu hoch ist, was zum Beispiel nach Mahlzeiten ganz physiologisch der Fall ist. Und falls ihr hier einmal nochmal mit Langehandsinseln, Pankreas, A-Zelle, B-Zelle euch fragt, woher kommt das Ganze, wie sieht das Ganze nochmal aus, hört doch nochmal in unsere Organhystopfolge rein zum endokrinen System.

6:02 Da habt ihr dann auch nochmal ein schönes Bild im Kopf, wenn es hier um irgendwelche lange Hanscheninseln und Pankreas geht. Wir machen weiter mit der Insulinsynthese. Jetzt wissen wir, wo sie passiert. Ganz genau möchten wir uns nochmal die Zellkompartiente anschauen. Insulin wird ja sezeniert und jedes Hormon, das sezeniert wird, das wird produziert im rauen ER.

6:24 Bei uns eben das raue ER der Beta-Zellen. Und das, was da aber als erstes sezeniert wird, ist das Präproinsulin.

6:33 Ja, ich finde, also Präproinsulin finde ich auch irgendwie echt total geil. Ich finde, es klingt so, ich kennt ihr das, wenn ihr so irgendwie so Dateien benennt, ne? Projektarbeit fertig und dann nochmal weiterarbeitet. Projektarbeit fertig, wirklich. Fertig, wirklich, Master, final. Ich finde, das Präproinsulin ist auch so.

6:52 Es war so, wir haben, okay, Leute, wir haben eine Vorstufe, wir nennen die Proinsulin und dann kommt so, ich hab da noch was, ich habe noch was gemacht.

6:58 Jungs, wir haben das jetzt schon rausgeschickt, ne? Da hat jemand noch eine Idee für einen Präfix. Wir haben noch eine Vorform gefunden. So und jetzt?

7:07 So das Präpro-Insulin anscheinend.

7:09 Aber denkt ihr wirklich, dass es so war, dass man erstmal dachte, es gibt eine Vorstufe? Ah ja, super, wir haben die gefunden. Wir können uns jetzt erklären, wie wird Insulin produziert und dann hat aber jemand nochmal nachgeguckt und eben nochmal einen Schritt davor entdeckt. Ja, wahrscheinlich.

7:20 So gute Arbeit wie gerade bei den Gabizellen, das ist hier durchaus verbesserungswürdig.

7:23 Also nochmal, wir befinden uns zwei Schritte vom Insulin entfernt und sind deswegen beim Prä-Proinsulin. Das Prä-Proinsulin, das ist unsere allererste Vorstufe. Also das ist das, was nach der Translation letztendlich als Peptidkette mit einer bestimmten Signalsequenz vor uns liegt. Und das wird jetzt allmählich von einer Signalpeptidase angeknabbert, wird also ein bisschen gekürzt und wird zum Proinsulin.

7:51 Signalsequenz war das Ding, vielleicht als kurze Ergänzung, was quasi ermöglicht, dass die Ribosomen an das ER, an das raue ER dann quasi rekrutiert werden. Genau. Das ist bei, also die meisten sekretorischen Proteine werden ja über das raue ER produziert und diese Signalsequenz ermöglicht eben, dass das da ran rekrutiert wird.

8:14 Alright, und nachdem es daran rekrutiert wurde und angeknabbert wurde, haben wir dann eben unser Proinsulin und das wird jetzt weiter gefaltet. Da werden Disulfitbrückenarm ausgebildet, genauer gesagt an den Zysteinresten. Das passiert alles im endoplasmatischen Reticulum und wird letztendlich so lange gefaltet und gedreht, bis wir damit zufrieden sind und es weiter ans nächste Zellkompartiment schicken, und zwar an den Golgi-Apparat.

8:40 Und hier wird das Proinsulin weiter bearbeitet. Das besteht aus drei Teilen. Wir haben A-Teil, einen B und einen C-Teil. Und dieser C-Teil liegt aber in der Mitte. Also es ist nicht A, B, C, sondern es ist A C B. Und dieser mittlere Teil wird jetzt rausgeschnitten. Die A und die B-Kette, die wird über die Sulfidbrücken zusammengehalten.

9:02 Und da haben wir jetzt unsere zwei Endprodukte. Einmal das mit dieser A- und B-Kette, unser reifes Insulin. Und das, was wir aus der Mitte rausgeknambert haben, diese C-Kette, das ist das C-Peptid. Genau. Und falls ihr euch das Ganze nochmal irgendwie ein bisschen bildlicher vorstellen wollt, dann stellt euch so eine wackelige Hängebrücke vor.

9:21 Das ist das reife Insulin, also die A- und die B-Kette, die über diese zwei Disulfidbrücken noch aneinander hängt.

9:29 Genau, und jetzt haben wir das reife Insulin, also hatten wir gerade gelernt, wo eben die A- und die B-Kette über Disulfidbrücken zusammengehalten werden. Das liegt jetzt eben vor. Und das wird jetzt in den Vesikeln, sekretorischen Vesikeln abgepackt und liegt dort eben vor, gemeinsam mit einem Hexamerin-Komplex mit Zink und dem C-Peptid.

9:54 Also dieses C-Peptid, das wird jetzt nicht irgendwie abgebaut oder so, sondern es ist quasi in diesen Vesikeln eben noch drin und wird deswegen auch bei der Freisetzung von Insulin, wie genau das passiert und warum das passiert, schauen wir uns gleich noch in Ruhe an. Aber das C-Peptid wird eben gemeinsam mit dem Insulin aus dem A- und B-Teil bestehend, dem Reifeninsulin, eben exozitiert.

11:28 Und das ist ganz, ganz wichtig und spannend für die klinische Betrachtung von dem Ganzen, weil nämlich das C-Peptid ein ganz wichtiger diagnostischen Marker für die endogene Insulinproduktion ist, weil die Halbwertszeit vom Insulin eben nur bei so ungefähr fünf Minuten liegt, also sehr, sehr kurz ist, wohingegen die des C-Peptides bei etwa 30 Minuten liegt und das ermöglicht eben einfach nochmal eine viel, viel bessere diagnostische Beobachtung von der endogenen, also quasi einfach von der Insulinproduktion am Ende.

11:58 Und das ist zum Beispiel bei Diabetes mellitus wichtig. Warum schauen wir uns auch nochmal am Ende an?

12:02 Genau, bevor wir uns die Wirkung vom Insulin anschauen, hier nochmal ein paar kurze Worte zum Abbau. Wie du ja eben gesagt hast, Moritz, das Insulin ist, wenn es überhaupt wirken kann, nur sehr, sehr kurz im Blut unterwegs. Wenn es nämlich in seiner freilöslichen Form im Blut gelöst ist, dann hat es eine Halbwertszeit von nur fünf Minuten.

12:22 Und länger hält es allerdings innerhalb der Zelle, wo es dann allerdings auch abgebaut wird. Wenn es dann an einen Rezeptor gebunden hat und sich eben intrazellulär befindet, dann wird es Lysosomal abgebaut.

12:38 Perfekt.

12:39 Jetzt haben wir den Abbau und die Produktion geschafft und uns fehlt eigentlich noch Wirkung und Regulation. Und ihr könnt euch merken, Insulin, das ist so ein bisschen unser Türsteher. Der sorgt dafür, dass der Blutzucker in die Zellen hineinkommen kann und die sich so richtig vollfressen können. Hier gibt es auch verschiedene Priorisierungen, welche Organe zum Beispiel als erstes versorgt werden, welche erst danach.

13:05 Und insgesamt befeuert das Insulin in diesen Zellen dann eine anabole Wirkung. Das ist vor allem in der Leber der Fall, eben über Glykokensynthese, aber auch in der Skelettmuskulatur, wo dann auch Proteinbiosynthese angekurbelt wird und im Fettgewebe, wo das dann die Fettsäuresynthese hochkurbelt.

13:24 Genau, und jetzt schauen wir uns das Ganze nochmal ein bisschen detaillierter an. Ich glaube, ihr seid da wahrscheinlich alle auch schon mal drüber gestolpert über den Tyrosinrezeptor und so weiter und was da für intrazelluläre Signalwege dann irgendwie ausgelöst werden. Ja, das müssen wir jetzt ein bisschen sortieren an der Stelle.

13:40 Ich glaube, was man aber auch dazu sagen muss, dass das je nach Uni und je nach Examen und so weiter durchaus mal beliebig in alle Richtungen hocheskaliert wird und wir hier das Ganze versuchen, auf den relevantesten Kern runterzubrechen. Falls ihr da eine Biochemie-ProfessorInnen habt mit ausgewogenem Interesse für diesen Rezeptor, würde ich da vielleicht nochmal den ein oder anderen Signalweg im Detail anschauen.

14:03 Den Kern schauen wir uns jetzt gemeinsam an. So, es gibt den membranständigen Insulinrezeptor, also der ist quasi in die Membran integriert von unseren B-Zellen, Beta-Zellen. Das klassische Beispiel ist das hier für ein Rezeptor Tyrosinkinase, ja, also ein Tetramer, also bestehend aus zwei Alpha und zwei Beta-Untereinheiten.

14:25 Und die Alpha- und Beta-Uneheit sind jeweils eben miteinander verbunden und die Alpha-Untereinheit, die liegt extrazellulär und ist eben verbunden mit der Beta-Untereinheit und die ist eben dann an die Membran gebunden. Und diese Alpha-Untereinheit, die quasi quasi rausticht oder nach draußen scheint oder eben nach außen angebunden ist, da bindet dann am Ende das Insulin an.

14:48 Und an der Beta-Untereinheit, da ist dann eben diese cytosolische Tyrosin-Kinase-Aktivität. So, was heißt das jetzt? Das Insulin bindet. Das führt zu einer Konformationsänderung, nämlich einem Zusammenlagern von diesen Beta-Untereinheiten, die in der Membran sind. Und das führt zu einer Aktivierung von der Tyrosinkinase-Domäne, der Beta-Untereinheit.

15:14 Also es gibt in dieser Beta-Untereinheit, in dem Moment, wo das Insulin bindet, wird eine Domäne aktiviert, die Tyrosin phosphoryliert, also diese Kinase-Aktivität ermöglicht. Und das wiederum bewirkt dann eine Autophosphorylierung. Also zunächst eine eigene Phosphorylierung eines eigenen Tyrosinrests der Beta-Unteinheit.

15:38 Und das wiederum rekrutiert und phosphoryliert dann das Insulinrezeptor-Substrat, IRS genannt. Also langer Weg, langer Satz, langer Atem. Am Ende, es lagern sich, also Insulin bindet an die Alpha-Unteinheit, die Beta-Unteinheiten lagern sich zusammen Autophosphorylierung durch die Aktivierung der Tyrosin-Kinase-Domäne.

15:58 Deswegen bindet das Insulin-Rezeptor-Substrat und wird am Ende aktiviert durch Phosphorylierung. So. Und das wiederum ist jetzt intrazellulär der Kickoff für weitere Signalwege, nämlich die Rekrutierung weiterer Proteine. Und vor allem im Kern zwei zentrale Signalwege, die laufen. Es sind nicht alle, aber es sind die wichtigsten, nämlich einmal der Mapkinase-Signalweg.

16:20 Das ist das, was den ganzen proliferativen Effekt ermöglicht. Das ist ein eher langfristiger Effekt. Das schauen wir uns gleich im Detail nochmal an. Und für die kurzfristigeren Aktivitäten wird über die PI3-Kinase das Phosphoidyl-Inositol-Bisphosphat zum Inositol-Trisphosphat umgebaut. Und das wiederum aktiviert dann die Proteinkinase B.

16:41 So, also wir hatten vom Tyrosinkinase-Rezeptor die Aktivierung des Insulinrezeptorsubstrats. Das wiederum aktiviert den Mapkinase-Signalweg für den ganzen prolifativen Effekt. Und über die PI3-Kinase die Aktivierung von Proteinkinase B. Und Proteinkinase B steht jetzt im Zentrum von den ganzen metabolischen Wirkungen, die das Insulin jetzt entfaltet.

17:05 Nämlich zum Beispiel die Aktivierung von der Glykogensynthese. Die Translokation von einem Glucosetransporter, der quasi die Aufnahme von Glucose ermöglicht. Fettsäuresynthese wird angekurbelt. Transkriptionsfaktoren, zum Beispiel auch für den Pentose-Phosphatweg werden ermöglicht. Und außerdem, und das ist ganz wichtig, auch noch die Senkung des CAMP-Spiegels durch die Aktivierung der Phospodiesterase und deswegen quasi eine reduzierte Aktivität von der Proteinkinase A.

17:34 Also die Proteinkinase B, die hier im Zentrum von diesem Arm stand, ist gewissermaßen der Gegenspieler von der Proteinkinase A. So, also jetzt haben wir diese Signale ein bisschen verstanden. Wir haben die gemeinsam gut wiederholt. Und jetzt können wir uns nochmal ein bisschen im Detail anschauen, was das eigentlich funktionell alles so bedeutet.

17:53 Ganz genau, du hast es ja schon vorweggenommen und angeteased, dass wir hier irgendwie eine kurzfristige Wirkung haben, die sofort funktionieren muss, damit ich meinen Blutzucker runterbringe. Das Ganze muss sehr schnell schalten, sehr schnell greifen und einen langfristigeren Effekt. Und wir gucken uns als erstes diese kurzfristige Wirkung an und fragen uns erstmal, wie bekomme ich das überhaupt hin?

18:13 Dass ich wirklich in einem wahnsinnigen Tempo den Blutzucker von dem Blut rausbekomme, dass ich die Glucose in die Zellen hineintransportiere. Und dieses schnelle Arbeiten kann ich letztendlich dadurch garantieren, dass ich Sachen benutze, die ich da habe. Ich benutze nur Proteine und Stoffwechselwege, die schon in meiner Zelle dran sind, wo ich nicht erstmal noch anfangen muss, irgendwelche Proteine herzustellen, sondern ich nehme die Ressourcen, die ich da habe und das sorgt dafür, dass wir den Zucker wirklich in Mindeseile vom Blut in die Zellen reinschleusen können und ihn hier irgendwie weiter verstoffwechseln, damit er eben nicht direkt wieder in die Blutbahn geht.

18:50 Wie mache ich das Ganze jetzt? Ich mache das eben über diese Aktivierung von der Proteinkinase B und die greift jetzt an ganz viele Mechanismen. Einfach mal für euch hier ein paar Beispiele, da gibt es noch deutlich mehr. Aber so die wichtigsten ist einmal, dass ich Glut4-Transporter in die Zellmembran einbaue.

19:07 Die habe ich schon in Vesikeln in den Zellen vorliegen. Also wenn hier das Signal kommt, dann geht es direkt los. Es muss nicht erst noch produziert werden, sondern die werden sofort in die Zellmembran eingebaut. Und über diese Glut-Transporter kann dann der überschüssige Blutzucker in die Zellen hinein und ich senke ihn sofort.

19:25 Einfach quasi einen Kanal in die Membran reinbauen. Und dadurch kann der Zucker aufgenommen werden. Ganz genau.

19:30 Und damit ich jetzt eben meinen Zucker auch in dieser Zelle binde und der Mensch nicht eben gleich direkt wieder flöten geht, kurbel ich jetzt alle möglichen Stoffwechselwege an, die diesen Zucker auch möglichst schnell sofort verbrauchen. Ich kurbel die Glykolyse an, die Glykogensynthese, Fettsäuresynthese, Proteinbiosynthese und ich kurbel die Natriumkalium-Adepiase an.

19:51 Achtung, deswegen kommt ja jetzt mehr Kalium in meine Zellen hinein. Das heißt, bei zu viel Insulin habe ich die Krose Gefahr einer Hypokaliämie. Die kann ich mir aber auch zunutze machen. Wenn ich eben jemanden mit einer Hyperkaliämie habe, gebe ich dem Insulin, habe ich wohl Hypokaliämie oder Hyperkaliämie gesagt.

20:09 Wir meinen auf jeden Fall.

20:11 Okay, wir wiederholen es nochmal, weil an der Stelle ist es wirklich wichtig, dass man es richtig hat. Kalium gelangt in die Zelle hinein, auf das Signal vom Insulin hin. Das heißt, wenn ich zu viel Insulin habe, habe ich die Gefahr einer Hypokaliämie, also zu wenig Kalium im Blut, weil es in den Zellen drin ist.

20:29 Das kann ich mir jetzt eben therapeutisch zunutze machen, indem ich bei Hyperkaliamin Insulin gebe und hier dann das Kalium auf diese Weise eben aus dem Blut rausbekommen, in die Zellen rein. In die Zellen reinfresse quasi. Genau.

20:43 Muss man logischerweise parallel noch Zucker dazugeben, sonst zieht man den Zucker runter.

20:48 So ist es. So, jetzt habe ich alle Wege angekurbelt, die mir die Glucose verbrauchen. Damit sich das Ganze am Ende auch rechnet, muss ich natürlich auch die Stoffe, Stoffwechselwege, bei denen Glucose entsteht, abschalten. Das heißt, Insulin hemmt mir Stoffwechselwege wie die Glykogenolyse, die Gluconeogenese, Lipolyse, also alles, was letztendlich mir wieder Glucose als Endprodukt herstellen würde.

21:13 Das Ganze funktioniert durch die Aktivierung der Phosphodieesterase und mein CAMP-Spiegel sinkt.

21:20 Genau. So, und jetzt haben wir vorhin auch noch von dem langfristigen Effekt geredet, nämlich quasi alles, was so sich auf der Ebene der Transkriptionsfaktoren und der neue Synthese von Schlüsselenzymen und so abspielt, Sachen, die eben nicht schon da sind, sondern die wir quasi, wo wir Nachschub brauchen, die wir nachbauen müssen und so weiter.

21:38 Genau. Und das spielt sich eben im Wesentlichen über diesen Mapkinase oder Mapkinase-Weg ab, hat darüber einen proliferativen Effekt, beeinflusst die Expression von bestimmten Schlüsselenzymen und das ist einfach ein bisschen langwierigerer Prozess, der braucht ein bisschen länger. Genau, deswegen eben nicht ganz so fast acting wie der ganze Weg über die Proteinkinase B.

21:57 So, und was müssen wir denn jetzt alles eigentlich neu bauen? Das ist im Prinzip das ganze Zeug, was wir über den kurzfristigen Signalweg verbraucht haben oder ja eben gerade brauchen. Das ist zum einen eben ganz zentral dieser Glut-4-Transporter, der quasi für die Aufnahme von Glucose in die Zellen verantwortlich ist.

22:14 Und dann eben die Enzyme für die ganzen glucoseverbrauchenden Wege, wie wir sie gerade schon besprochen hatten. Glykolyse, Glykogensynthese, Fettsäuren Synthese, Proteinbiosynthese, also alles, was Glucose verbraucht, da müssen wir die Enzyme eben ordentlich nachbauen.

22:31 So, dann lass uns jetzt nochmal kurz die zwei Wege wiederholen, weil sie kaum wichtiger sein könnten. Wie wirkt Insulin? Als erstes über die Aktivierung der Proteinkinase B. Als schnellen und kurzfristigen Weg, der zum Einbau von Glut4 und der Aktivierung von den Schlüsselenzymen der glucoseverbrauchenden Stoffwechselwege führt.

22:52 Andererseits auch über die Aktivierung der Mapkinase, die als langer, aber langfristiger Weg die Expression von Glut4 und den Enzymen der glucoseverbrauchenden Stoffwechselwege hochschraubt und somit er eben langfristig die Blutzuckerregulation steuert.

23:12 So, und damit haben wir den ganzen weiten Bogen gespannt und haben alle gemeinsam verstanden, was denn eigentlich so abgeht, wenn Insulin an die Zellen bindet. Und das kann man eben alles so überschreiben am Ende mit dem Titel Der Blutzuckerspiegel im Zuckerspiegel im Blut, der fällt. Und die Zellen, die sind eben Anabol, die können sich richtig sich vollmampfen und losfressen.

23:33 Das ist so, dass die ganze Funktion vom Insulin sehr bildhaft unterschrieben. Jetzt ist die Frage natürlich, das können wir natürlich nicht immer machen. Also wenn man jetzt irgendwie permanent ganz viel Zucker aus dem Blut nehmen würde, dann würden wir schnell einen Mangel kommen und so weiter und so fort.

23:44 Deswegen muss das Ganze sehr gut reguliert werden. Also die Freisetzung von Insulin. Das Ziel muss natürlich sein, dass bei hohem Blut. Blutzuckerspiegel eine Sekretion stattfindet von Insulin, damit unsere Zellen den geliebten süßen Zucker bekommen und wir Blutzuckerspitzen oder hohen Blutzuckerspiegel vermeiden.

24:01 Warum das problematisch ist, schauen wir uns auch nochmal am Ende der Folge an. Die große Frage ist natürlich jetzt, wie checken denn eigentlich unsere Beta-Zellen in den Langehanszellen oder Langehandsinseln des Pankreas? Man erinnert sich, Gabi, dass genügend Zucker im Blut vorliegt und das Insulin ausgeschüttet werden soll.

24:17 Und da gibt es einen echt coolen Weg, der sehr, sehr schlüssig ist. Und ich weiß noch, als ich den zum ersten Mal gelesen habe, fand ich das ziemlich cool.

24:24 Es kommt nämlich ein neuer Glutchtransporter ins Spiel. Vorher hatten wir es vom Glut-4. Jetzt ist unser neuer Sargast der Glut-1-Transporter. Und über den können die B-Zellen in den lange Hanschen Inseln vom Pankreas die Glucose aufnehmen. Und ab hier läuft es eigentlich wie immer ab. Die Glucose kommt in die Zelle rein, wird jetzt hier erstmal phosphorilliert, um sie in der Zelle zu binden, damit sie eben nicht über den gleichen Kanal, der funktioniert nämlich in beide Richtungen, wieder rausgeht.

24:51 So, und hier kommt jetzt der Klo. Diese Phosphorylierung von der Glucose, die passiert ja normalerweise durch die Glucokine, durch die Hexokinase. Und bei uns übernimmt das jetzt die Glukokinase. Die Glukokinase hat eine geringere Affinität auf die Glucose wie die Hexokinase, die sonst immer greift. Und dieser Mechanismus garantiert uns, dass wirklich nur überschüssige Glucose aufgenommen und in der Zelle durch die Herstellung von Glucose 6-Phosphat gebunden wird.

25:20 Dadurch stellen wir eben sicher, dass erstmal alle lebenswichtigen Organe mit Glucose versorgt werden, also Hirn und Herz, bis eben die Konzentration von Blutzucker so hoch ist, dass die Affinität, die geringere Affinität von meiner Glukokinase auch reicht, dass sie hier das Arbeiten anfängt. Das ist also letztendlich unser Sensor, der eben erst ab einer gewissen Konzentration greift und erst ab einer gewissen Konzentration eben Glucose 6-Phosphat herstellt.

25:48 Genau. Also diese Glukokinase, die gibt es halt dann einfach nur im Pankreas. Oder ich glaube, in der Leber gibt es ja auch noch so ein paar Stellen, aber die ist einfach nur eben, kommt eben relativ selten vor.

25:58 Ganz genau. Und wenn ich jetzt mehr Glucose in der Zelle habe und mehr Glucose 6-Phosphat in der Zelle habe, heißt das natürlich dann auch, dass hier mehr Glykolyse stattfindet. Also auch in meinen Beta-Zellen findet ab einem gewissen Blutzuckerspiegel Glykolyse statt. Das heißt, ich habe also auch mehr Zitratzyklus, der hier angekoppelt wird, mehr Atmungskette, die hier abläuft und letztendlich mehr ATP in meinen Zellen.

26:24 Und jetzt kommt eine weitere Besonderheit von diesen B-Zellen. Die haben ATP-abhängige Kaliumkanäle, beziehungsweise besser gesagt werden es eher ATP-hemmbare Kaliumkanäle, die werden nämlich bei gewissen Kaliumspiegeln ab einer gewissen Konzentration gehemmt. Im Normalfall würde unser Kalium aus der Zelle hinausströmen.

26:44 Wenn jetzt aber hier eine gewisse ATP-Konzentration erreicht wird, hemmt das meine Kanäle und mein Kalium verbleibt in der Zelle, akkumuliert hier und meine Zelle wird depolarisiert. Und dann läuft es eigentlich wie immer. Bei einer Depolarisierung kommt es zu einem Calciumeinstrom, Spannungsab durch eben diese spannungsabhängigen Calciumkanäle und es kommt zu einer Exozytose der Visikel, die verschmelzt mit meiner Zellmembran und ich gebe das reife Insulin und wir erinnern uns, was ich vorher mit abgespaltet habe: dieses C-Peptid an die Blutbann ab.

27:16 Genau, jetzt schauen wir uns nochmal die Regulation in der Bigger Picture an. Also wir haben die sekretionsfördernden Aspekte. Das ist einmal die Glucose, wie gerade ausführlich von Clara ausgeführt ist, der primäre Stimulus. Es gibt Fettsäuren und Aminosäuren, die sekretionsfördernd wirken. Wir haben aber auch sowas wie Enterohormone, wie zum Beispiel das Glucagon-like Peptide 1, also GLP1.

27:36 Das ist am Ende GS gekoppelt, aktiviert über CAMP die Proteinkinase A in diesen Insulinzellen, in diesen insulinproduzierenden Zellen. Und das wiederum ist dann eben ATP-abhängig, dass die Kaliumkanäle in den Beta-Zellen phosphoryliert werden und am Ende eben geschlossen werden. Und dann eben auch noch der Parasympathikus, der eben auch sekretionsfördernd wirkt.

27:58 Sekretionshemmend wirkt dann entsprechend der Sympathikus über die Alpha-2-Rezeptoren. Das ist am Ende GI gekoppelt, reduziert den CAMP-Spiegel und wirkt am Ende genau gegenläufig zu dem Mechanismus, wie wir ihn gerade beim GLP1 kennengelernt haben. Und sekretionshemmend, so wie immer, ist auch das Somatostatin.

28:16 Das wird Parakrin freigesetzt aus den Delta-Zellen und das ist bekanntermaßen einfach ein genereller Hemmstoff von allem und jedem. Also merkt euch, alles, was quasi mit Essen und Verdauung, also Glucose, Fettsäure, Aminosäuren, Parasympathikus und so zusammenhängt, das fördert die Sekretion von Insulin, wohingegen der Sympathikus und Somatostazin die Insulinsekretion hemmen.

28:45 27 Minuten übers wunderschöne Insulin philosophiert. Wunderbar. In alle Tiefen abgetaucht. Jetzt kommen wir zum Gegenspieler. Ob es ein guter oder ein schlechter ist. So in so der Welt der Filmen und Fernsehen und Bücher. Keine Ahnung. Das müsst ihr entscheiden. Aber gegensätzlicher könnte es kaum sein.

29:06 Bühne frei fürs Glucagon.

29:08 Genau, zum Glucagon, also unserem Gegenspieler zum Insulin, auch erstmal hier ein paar Basics. Das kommt vom Griechischen Glykis, das steht für süß und Argon, ich hoffe, das ist richtig betont, das für Führen und Kämpfen steht. Also Glucagon, das ist unser süßer Kämpfer.

29:29 Das ist sehr linguistisch angehaucht, irgendwie.

29:31 Aber ich finde das cool. Jetzt weiß man, woher die ganzen Wörter kommen. Glucagon, ich habe es bisher einfach immer hingenommen.

29:39 Ich habe gerade versucht, mir einen Witz auszudenken zu Linguistik und Linguini und Nudeln mit Zucker. Hat nicht geklappt.

29:44 Da weißt du zu wenig, dass es linguistisch ist immer nicht bewandert.

29:48 Schade.

29:49 Wir machen weiter mit unserem süßen Kämpfer, unserem Glucagon, bevor das hier eskaliert. Das Ganze ist ein Peptidhormon. Auch das geht wieder aus dem großen Vorläufermolekül hervor. Das ist das Prä-Pro-Glucagon, also dasselbe Spiel wieder hier. Und die Synthese findet diesmal in den A-Zellen. Ja, kurz rekapitulieren, Gavi auf der Insel, GA.

30:11 Alles klar, Glucagon in den Alpha-Zellen findet hier dann die Synthese letztendlich statt. Unser Kämpfer hat also gewissermaßen die Alpha-Ausbildung hier genossen. Das Ganze nach der Synthese wird dann ausgeschüttet, wenn wir hungrig sind. Ja, unser Kämpfer, unser süßer Kämpfer ist immer hungrig, weil er so viel trainieren muss.

30:35 Und deswegen könnt ihr euch merken, Glucamon, das ist das Hungerhormon, das wird ausgeschüttet, wenn wir hungrig sind. Also wenn unser Blutzuckerspiegel zu niedrig ist. Und das ist dann letztendlich der Trigger für die Ausschüttung von Glucagon, nämlich wenn der Blutzucker unter einen gewissen Spiegel gefallen ist, dann fangen eben diese Arzellen in den lange Hanschen Inseln an, Glucagon in unseren Blutkreislauf reinzupumpen.

31:00 Genau, und das ist am Ende auch der Wirkmechanismus, der hier dann, den können wir noch weiter aufdröseln. Da geht eben genau an der Stelle los, wo Clara das gerade schon angefangen hat, nämlich damit, dass wir zu wenig Glucose im Blut haben, mit dem Ziel, dass wir die Glucosekonzentration stabil halten, wollen wir deswegen die Energieversorgung gewährleisten.

31:20 Also wir müssen irgendwie Blutzucker nach oben bekommen und alle Quellen, die wir irgendwie so haben, anzapfen. Und eine davon könnte ja auch sein, dass wir einfach mehr fressen. Deswegen ist eben auch ein Ziel davon, vom Glucagon oder eine Wirkung vom Glucagon, nämlich die erste, dass wir Hunger haben.

31:35 Sagen dem Körper, führe bitte Glucose zu. Das wird über Glucagonrezeptoren auf bestimmte Neuronen im Gehirn vermittelt. Für das Hungergefühl spielen auch noch andere Player eine wichtige Rolle und auch der Blutzuckerabfall selbst, aber genau, könnt ihr es euch eben so ein bisschen plastisch vorstellen.

31:49 Zweitens sollen die Glucose-Speicher mobilisiert werden. Also wir wollen jetzt quasi das Glykogen, das wir haben, abbauen und zur Verfügung stellen. Dafür haben wir es ja. Und deswegen steigert die Glykogenolyse, wird in ihrer Intensität gesteigert. Drittens, wir wollen neues Glucose, neue Glucose aufbauen und das läuft bekanntermaßen über die Gluconeogenese.

32:12 Deswegen wird die gesteigert. Und viertens, alle anderen Energiefällen, Energiequellen. Heute verhaspel ich mich auch wirklich ganz schön oft, ne? Halleluja. Naja, also andere Energiequellen, die wir auch noch haben, die ziehen wir dann auch noch hinzu. Und das wäre eben zum Beispiel die Fettsäuren, ne?

32:28 Also Fettsäureabbau, Lipolyse wird hochgefahren. Und eben auch keine neuen Fettsäuren werden eben mehr aus Glucose aufgebaut und die Lipogenese wird dementsprechend gestoppt.

32:38 So, und wie funktioniert das Ganze jetzt auf zelluläre, also auf Signalkaskadenebene? Der Mechanismus ist hier eigentlich gar nicht so kompliziert und wie ich finde auch ziemlich cool. Das Ganze wirkt primär erstmal auf den Hepatozyten, wo eben die ganzen von Moritz genannten Stoffwechselwege passieren.

32:55 Deswegen müssen wir hier eben auch am meisten angreifen. Und an der Zellmembran dieser Hepatozyten finden wir jetzt Glucagon-Rezeptoren, die dann das Glucagon binden kann und triggert jetzt hier zwei Signalkaskaden. Unser Glucagon-Rezeptor ist nämlich GS, gleichzeitig aber auch GQ gekoppelt. Ich werde jetzt hier die G-Proteinkaskaden nicht nochmal in Detail durchgehen.

33:20 Was für uns wichtig ist, ist, dass einmal über die GS-Kopplung der CAMP-Spiegel steigt und ich eine pKA-Erhöhung habe. Wir erinnern uns hier nochmal kurz. Insulin hat genau das Gegenteil gemacht, also hat unseren CAMP-Spiegel in den Zellen gedrückt. Und das andere, eben durch diesen GQ-gekoppelten Mechanismus, fahre ich den Calciumspiegel innerhalb meiner Zelle hoch, was ein weiteres wichtiges intrazelluläres Signal für weitere wichtige intrazelluläre Stoffwechselwege ist.

33:48 So, und mit meinen erhöhten pKA-Spielen kann ich dann die Glykogen-Phosphorylase aktivieren, indem ich die eben auch phosphoryliere und kann somit mehr Glykogenolyse betreiben. Das heißt, wir haben jetzt unser zweites Ziel, nämlich Mobilisierung von Glukosespeichern erreicht. Außerdem habe ich ja diese CAMP-Erhöhung auch noch und das ist ja ein Zeichen dann für mich für eine Katabolisch-Stoffwechslage.

34:14 Also es mangelt hier an allen Ecken und Kanten und deswegen wird die Glykolyse runtergefahren. Es wird auch der CAMP-Spiegel im Fettgewebe hochgefahren. Dadurch habe ich mehr Lipolyse. Ich mobilisiere also hier Glucose aus dem Fettsäureabbau und erreiche hier eben darüber auch letztendlich eine Erhöhung des Blutzuckerspiegels.

34:42 So, dann jetzt nochmal ein kurzer Recap, wie die beiden Gegenspieler von Insulin und Glucagon dafür sorgen, dass unser Blutzuckerspiegel eben konstant gehalten wird in Situs Inversus Manier. Mit einer wunderschönen Geschichte.

34:55 Wunderbar. Stellt euch vor, ihr habt nach einem langen Tag so richtig Kohldampf. Das war ein langer Tag, warm, wenig gegessen. Ich bin total unterzuckert. Das ist die Frage. Was passiert in eurem Körper da? Ihr setzt euch gerade irgendwie auf die Couch, seid zu Hause angekommen, nichts gegessen. Euer Blutzuckerspiegel, der ist sehr niedrig und euer Körper, insbesondere das Gehirn, das schlägt Alarm.

35:19 Nö, da, nö, da, wir unterzuckern. Ja, okay, okay, genau. Also wir unterzuckern. Und der süße Kämpfer, Glucagon, also quasi unser Officer für niedrigen Blutzucker, der wird von den Alpha-Zellen aus den lange Hanszellen des Pankreas ausgeschüttet. Kurzer Reminder, Gabi. Zweitens, unser süßer Kämpfer, das Glucagon, bindet jetzt an den Glucagon-Rezeptor primär an den Hepatozyten, der Leber.

35:48 Der ist ja sowohl GQ als auch GS gekoppelt. So, was passiert jetzt hier nochmal genau? Hier wird einmal über die Phospholiphase C der intrazelluläre Second Messenger Calcium, aber auch der CAMP-Spiegel angehoben und darüber haben wir dann eben diese GQ- und GS-Kopplung. So, drittens. Wie hilft uns das eigentlich jetzt weiter?

36:12 Und zwar indem das CAMP hier die Schlüsselenzyme hemmt, nämlich die Phosphofruktokinase und die Pyruvatkinase. Die Gluconeogenese wird angeschmissen, zum Beispiel über die Fructose 2-6 bis Phosphatase. Und die Lipolyse wird aktiviert, indem die Proteinkinase A die hormonspezifische Lipase und das Perilipin anschmeißt.

36:36 So, jetzt haben wir alle möglichen Wege genutzt, um irgendwie Zucker in unser Blut zu mobilisieren. Wir sitzen auf der Couch, es ist irgendwie halbwegs hat sich alles wieder gefangen. Es ist ausreichend Energie vorhanden, um die lebensnotwendigen Prozesse zu erhalten. Aber wir haben schon noch ordentlich Kohldampf.

36:53 Genau, und diese Energie, die wir jetzt gerade mobilisieren konnten, die reicht gerade so aus, dass wir panisch beginnen, unseren Rucksack, den wir vom stressigen Unitag gerade so noch mit auf die Couch schleppen konnten, nach irgendwas Essbarem zu durchhühlen. Und in der untersten Ecke finden wir einen ranzalten Schokoriegel, aber der tut's, unser Herz schlägt höher, denn wir haben endlich was zu essen gefunden.

37:16 Und jetzt gönnen wir uns diesen Schokoriegel. Der zäge im Mund und uns geht es jetzt deutlich, deutlich besser. Wir haben endlich was gegessen. Aber was genau ist da jetzt in unserem Körper passiert? Warum geht es uns jetzt wieder gut? Als erstes steigt unser Blutzucker rapide an, denn wir haben uns ja gerade massig Glucose zugeführt.

37:35 Jetzt wird diese Glucose nach Prioritäten verteilt. Das heißt, als erstes muss das Gehirn versorgt werden. Man klappt das vielleicht mit dem Denken auch besser. Dann ist Herz und andere lebenswichtige Organe dran. Und dann erst dürfen sich zum Beispiel und ähnliches bedienen. Wie ich das Ganze regle, finde ich an der Stelle tatsächlich auch extrem cool und noch viel cooler, wie man sich das merken kann.

37:59 Ich habe ja die verschiedenen Glucose-Transporte und die sind verschieden affin. Ich habe ja Glut 1 bis 4 und die sind jetzt von Affinität ganz hoch bis Affinität ganz niedrig geordnet nach Glut 3, Glut 1, Glut 4, Glut 2. Und merken könnt ihr euch das sehr, sehr easy, wenn ihr wisst, was Pi auf die ersten drei Nachkommestellen gerundet ist, nämlich 3,142.

38:24 Und genau das ist die Reihenfolge bei der Gluttransporter-Priorisierung. Ist schon geil, oder?

38:28 Wusste ich nicht. Ich auch nicht.

38:30 Ich trinke das mega.

38:31 Also ich wusste nicht, was Pi bereit ist. Das war mein Problem.

38:36 Ach ja, ganz schöne Armin-Reilampf, als wir lieben es.

38:42unknown Okay, weiter.

38:43 Okay, jetzt haben wir unsere Organe, Zellen und alles, was irgendwie Hunger hatte, versorgt. Alles schön reguliert nach Priorisierung. Und jetzt wird unsere Glucose auch aufgenommen in die Beta-Zellen von den Langehansinseln und wird jetzt hier weiter prozessiert, da wir jetzt eben genug Glucose zur Verfügung haben, dass eben hier auch die weniger affine Glukokinase ihre Stoffwechselwege anfangen kann.

39:11 Ich habe letztendlich mehr ATP in den Beta-Zellen im Pancreas. Dieser erhöhte ATP-Spiegel sorgt dafür, dass meine hemmbaren Calciumkanäle zugehen, meine Zelle depolarisiert und ich habe einen massiven Calciumspike in meiner B-Zelle, der dafür sorgt, dass die Vesikel mit der Membran verschwimmen und Insulin und C-Peptid freigesetzt werden.

39:33 Das Insulin schwimmt jetzt in unserer Blutbahn herum und bindet dort dann an den Zellen, an die Rezeptoren. Hier geht es dann weiter über die Signalwege, die wir euch vorher alle in Detail erklärt haben, sputiere gerne nochmal zurück, um das Ganze zu rekapitulieren. Letztendlich ist der letzte Schritt, dass ich eben glucose vermehrt verbrauche.

39:56 Ich kurbele alle Stoffwechselwege an, die Glucose verbrauchen und baue damit zum Beispiel die Fettsäurosynthese an. Ich mache Glucogen, Neogenese und so weiter. Und ich fahre alle Stoffwechsel herunter, die wiederum wieder Glucose mobilisieren würden. Und dadurch schaffen wir jetzt, dass unser Blutzuckerspiegel einerseits kurzfristig gesenkt wird und dass ich es aber gleichzeitig eben auch über diese beiden Proteine mit Hilfe von Gegspielerprinzip den Blutzucker einigermaßen konstant halte.

40:27 Denn wenn ich das nicht schaffe, dann kommt es zu einem Krankheitsbild. Und das kennt ihr sicherlich alle, das ist Diabetes mellitus.

40:34 So, genau. Also Diabetes mellitus haben nämlich so ungefähr 10% der Erwachsenen in Deutschland. Also es ist ein riesengroßes Thema. Und der Name Diabetes mellitus, der kommt, weiß ich nicht von welcher Sprache, auf jeden Fall heißt es auch eigentlich, heißt eigentlich honigsüßer Durchfluss. Und damit wird eigentlich eher ein Symptom der Erkrankung beschrieben.

40:51 Nämlich offenbar haben das früher irgendwie Ärztinnen so gemacht, dass die den Urin manchmal getestet haben, einen Schluck genommen haben, Schmack und Fatz und dann war der ein bisschen, dann war der ein bisschen süßlich bei Diabetes mellitus, daher eben honigsüßer Durchfluss. Und woher kommt das? Das kommt daher, dass nämlich die Niere von dem ganzen hohen Blutzucker so überfordert ist, dass das nicht mehr alles aus dem Primärhahn rückresorbiert werden kann.

41:12 Und deswegen ist am Ende eben auch der Sekundärhahn sehr, sehr glucosereich. Und das ist eben quasi eine Folge von dem hohen Blutzuckerspiegel. Aber das eigentliche Problem, das zentrale Merkmal ist die Hyperglykämie bei Diabetes mellitus. Und das ist ja eigentlich der Trigger für die Insulinsekretion, aber da gibt es eben je nach Diabetesform an verschiedenen Stellen ein zentrales Problem.

41:34 Genau so ist es. Und bei Diabetes mellitus Typ 1, falls ihr euch erinnert, das ist irgendwie dieser Diabetestyp, den man eben nicht erst aufgrund von bestimmten Lifestyles im hohen Erwachsenenalter kriegt, sondern das ist wirklich was, was bei Kindern und Jugendlichen schon auftritt. Und Grund ist, dass man einen absoluten Insulinmangel hat.

41:55 Also irgendwo bei der Bereitstellung, bei der Produktion vom Insulin scheitert es. Und typischerweise ist das Ganze ein autoimmunes Problem, wo letztendlich dann die Beta-Zellen der lange Hansinseln im Pankreas einfach zerstört werden. Und das sorgt dann dafür, dass wir keine körpereigene Insulinproduktion mehr haben.

42:13 Also so gar nicht. Und das Einzige, wie wir das letztendlich hier therapieren können, ist, indem wir dem Körper von außen wieder Insulin zuführen. Und das ist ja auch der Grund, warum Insulin und die Herstellung von Insulin so ein großer Durchbruch war, weil das eben die einzige Möglichkeit ist, diesen Leuten letztendlich ein normales Leben zu ermöglichen.

42:34 Heute wird das gemacht, zum Beispiel mit Hilfe von Insulinpumpen, die dann kontinuierlich oder teilweise auch nach Bedarf dann Insulin dem Körper zuführen können. Jetzt spielen wir einmal noch kurz durch, einfach um das Ganze einmal hier abzuschließen, was passieren würde, wenn wir das nicht tun würden.

42:48 Also wenn wir dem Körper kein Insulin zuführen können und der Körper selber aber auch kein Insulin produziert. Dieses Hormon fehlt an jeder Ecke und Kante. Wir haben hier ein anaboles Hormon, das einfach nicht produziert wird. Das heißt, Fettdepots werden abgebaut, Muskulatur wird abgebaut. Dadurch kommt es, ja, und durch diesen hohen Blutzuckerspiegel, mit dem dann auch die Niere überfordert ist, habe ich dann auch erhöhte Glucosekonzentrationen im Urin.

43:14 Hier fange ich also an, das Wasser auch schlechter zu resorbieren, weil der Urin viel osmotisch aktiver ist. Ich habe Hyperurin, ich verliere Wasser, ich verliere Fett, ich verliere Muskeln. Diese Leute haben meistens eine massive Gewichtsabnahme. Außerdem haben wir jetzt nichts, was unserem kleinen süßen Kämpfer Glucagon entgegenwirken kann.

43:35 Das heißt, die Glucagonwirkung überwiegt, ich habe viel Lipolyse, das heißt, es kommen super viele Fettsäuren in der Leber an, ich habe ganz viel Acetyl-CoA-Überschuss und das wird in Ketonkörper umgewandelt. Das Ganze sind schwache Säuren und die führen jetzt in übergroßen Mengen, wie sie eben bei dieser Pathologie der Fall ist, zu einer metabolischen Azidose.

43:57 Und das ist auch das, was zu diesem ketoacidotischen Koma führen kann und angeblich, nagelt mich bitte nicht drauf fest, kann man bei diesen diabetischen Kromata das eben auch an diesem süßlichen, acetonigen Geruch aus dem Mund feststellen, wenn die eben dieses Koma verfallen sind.

44:14 Ich glaube, das war das ja. Genau. Und dazu im Gegensatz dann Diabetes mellitus Typ 2, das war das, was eben wie eher bei Erwachsenen auftritt, ne? Und was ein ganz wichtiger Risikofaktor ist, das metabolische Syndromen, auch viel Genetik, aber gerade Übergewicht, wenig Bewegung, ist da ein großes Thema in der Genese dieser Erkrankung.

44:31 Was ist da jetzt das Problem? So, normalerweise wirkt das Insulin ja über die Insulinrezeptoren an verschiedenen Zellen, Geweben im Körper. Bei Diabetes Melitus Typ 2 ist nun die Sensitivität von diesem Gewebe für Insulin herabgesetzt. Also die Rezeptoren worken nicht mehr so richtig gut, zum Beispiel durch eine niedrigere Rezeptorendichte.

44:51 Und am Anfang der Erkrankung kompensiert das noch, das Pancreas, also die Beta-Zellen, durch eine erhöhte Insulinsekretion. Aber dieser Kompensationsmechanismus erschöpft im Laufe der Zeit. Und deswegen haben wir dann irgendwann nicht mehr nur eine reduzierte Insulinsensitivität, sondern später auch noch eine tatsächliche Reduktion von Insulinspiegeln.

45:11 Irgendwann ist einfach die Luft raus bei denen. Hier wäre es, glaube ich, auch nochmal ganz wichtig, sich vor Augen zu führen, was passiert, wenn wir unseren Blutzuckerspiegel einfach nicht mehr runterkriegen und der dauerhaft erhöht ist. Mein dauerhaft hoher Blutzuckerspiegel sorgt dafür, dass hier massig Proteine glückiert werden und das sorgt dann letztendlich für Endothelschäden und Entzündungen an meinen Gefäßwänden.

45:37 Und dadurch, dass meine Gefäßwände betroffen sind, kommen hier ganz viele Organe zum Leiden, in Mitleidenschaft gezogen werden. Mein komplettes Herz-Kreislauf-System, die kompletten Herzkranzgefäße. Ich bekomme Nephropathie. weil eben die Gefäße in der Niere auch hier extrem leiden. Retinopathien, Neuropathien und so weiter.

45:59 Das Problem ist, so etwas wird im Allgemeinen viel zu spät erkannt, obwohl so viele Leute eben vor allem aufgrund des Lebensstils davon betroffen sind.

46:07 Genau, was ich noch ergänzen wollte, ist, wir haben ja alle Blutzucker, hoffe ich. Das heißt, es werden immer und andauernd Proteine glückiert. Das ist vollkommen okay. Das passiert spontan, das ist wichtig. Aber dadurch, dass es spontan funktioniert, ist halt eben die Konzentration korreliert halt genau mit der Anzahl der glückierten Proteine.

46:27 Und der Körper ist halt darauf eingestellt, mit einem normalen Blutzucker glückierte Proteine zu haben und nicht mehr und nicht weniger. Und deswegen ist es halt nicht gut, wenn es auf einmal plötzlich viel mehr, viel, viel mehr sind.

46:38 Ja. Genau. Und jetzt noch ganz kurz ein Lichtblick auf die Therapie bei Diabetes Meditus Typ 2. Da habt ihr noch richtig viel Spaß dann in der Klinik, euch da alle möglichen Stufendiagramme und Medikamentengruppen etc. rein zu prügeln. Wir wollen aber auf zwei von denen gucken, nämlich die Sulfonylharnstoffe und die SGLT-2-Inhibitoren.

46:57 Die Sulfonylharnstoffe, die blockieren die schon am Anfang thematisierten ATP-abhängigen Kardiumkanäle in den Beta-Zellen des Pankreas. Das waren die, die eben quasi auf den hohen Glucosespiegel reagieren und an Insulin aus freisetzen. Dass diese Sulfonylharnstoffe, die armen quasi diese intrazelluläre hohe Glucosekonzentration nach und führen deswegen quasi zu einer gesteigerten Insulinsekretion.

47:23 Also das, was an Insulin noch sekretiert werden kann, wird dann da eben quasi ausgeschöpft. Und die zweite Gruppe, die wir uns kurz anschauen, die SGLT2-Inhibitoren. SGLT2, das sind ja diese, das sind ja diese Glucosetransporter im proximalen Tubulus, die Glucose rücktransportieren würden aus dem Primärhahn.

47:41 Und wir nutzen jetzt hier eben quasi diesen Mechanismus, den wir als Symptom kennengelernt haben, aus und fördern den quasi durch eine Hemmung von diesen, also eine aktive Hemmung von diesen SGLT2-Transportern, sodass quasi mehr Glucose im Primärhahn bleibt, mehr Glucose ausgeschieden wird und deswegen quasi der Blutzucker ausgepinkelt wird und das dann am Ende zu einer Absenkung des Blut-Glucosewertes führt.

48:04 Genau. Und so wie die SGLT-Inhibitoren das Auspinkeln von Glucose bewirken, pinkele ich jetzt euch jetzt nochmal die wichtigsten Deckomessage aus.

48:12 Das könnte tatsächlich in die Top 3 der schlechtesten Übungleitungen in der Geschichte des deutschen Podcasts-Lebens sein.

48:18 Und zwar: Insulin senkt den Blutzuckerspiegel durch Aufnahme und Speicherung von Glucose in der Lebermuskeln und Fett. Sein Rezeptor ist eine Tyrosin, eine Rezeptor-Tyrosinkinase. Darauf folgende Signalweg unterteilt sich in einen schnellen und einen langsamen Arm, der schneller Arm sorgt für eine Translokation der Glut4-Moleküle, genauso wie eine Stoffwechselaktivierung via Proteinkinase B.

48:41 Der langsame Weg über die Mapkinase wirkt durch die Expression von Enzymen, die relevant sind für Glucosestoffwechsel und eben auch Glut4. Insulin wird in den Beta-Zellen des Pankreas als Prä-Proinsulin synthetisiert und gemeinsam mit C-Peptid sezerniert. Letzteres dient als Marker für die endogene Insulinproduktion.

49:02 Die Insulinfreisetzung wird primär durch Glucose stimuliert, vermittelt über ATP-sensitive Kaliumkanäle, die zur Depolarisation und calciumvermittelten Exozytose führen. Insulinsekretion wird gefährdet durch Glucose, Aminosäuren, Fettsäuren, GLP1 und den Parasympathicus, gehemmt wiederum durch den Sympathicus und Somatostatin.

49:25 Glucagon aus den Alpha-Zellen ist der funktionelle Gegenspieler des Insulin. Es erhöht den Blutzuckerspiegel, durch Gluconeogenese und Lipolyse, vor allem in der Leber. Der Glucagonrezeptor ist GS und GQ gekoppelt, aktiviert über CAMP die Proteinkinase A, also das Gegenteil des Insulineffekts, der eben durch PKB und eine CAMP-Senkung stattfindet.

49:51 Diabetes mellitus Typ I ist angeborener Insulinmangel und wird durch die Gabe von Insulin therapiert. Typ 2 entwickelt sich im Laufe des Lebens und entsteht aus einer Insulinresistenz und wird durch eine Mischung aus Lifestyle-Anpassungen, Antidiabetika und letztlich als Ultima Ratio auch Insulin behandelt.

50:09 Fun Fact, es gibt übrigens fünf verschiedene Typen Diabetes, muss man, glaube ich, außer als Diabetologe nicht wissen. Hoffen wir mal. Um jetzt nochmal so ein bisschen das Ganze zu.

50:17 Vielleicht können wir es irgendwann mal technisch umsetzen, dass wir, sobald wir irgendwie in diese Take-Home-Messages gehen, dass wir so diese so eine Musik unterlegen, wie damals bei Mario Kart. Hat es vorgeschlagen, wurde abgelehnt. Echt? Wenn jemand einen Stern hat.

50:32 Aber ich hatte mal Musik unterlegt, das wurde abgelehnt, weil es. Wer von der Gruppe Demokratie. Basisdemok ist, hier ist alles basisdemokratisch. Oh, eine neue Abstimmung.

50:39 So ein Buzzer, weißt du, für jeden Fall so Pjung, Fakt 1, Pjung, Fakt 2.

50:43 Das ist stressig. Um jetzt nochmal ganz kurz die Folge rund zu machen, hätte ich eine ganz, ganz kurze Schätzfrage. Machen wir viel zu selten. Oh, jetzt. Zwar würde ich gerne von euch wissen, wie viel Gramm Glucose befindet sich im Blutkreislauf eines erwachsenen Menschen. Ihr könnt es entweder in Gramm angeben oder in so haushaltsüblichen Mengen.

51:03 Tasse Kaffee, Teelöffel, Eimer.

51:05 Tasse Kaffee hat bestenfalls 0 Gramm Zucker.

51:07 Ja, nee, im Sinne von, du machst eine Tasse Kaffee voll mit Haushaltszucker. 45 Gramm. Das ist total schnell und wahrscheinlich falsch.

51:16 Zehn.

51:17 Vier bis fünf. Das verrückt. Und das zeigt uns nochmal, wie krass gut wir das Ganze regulieren müssen, weil der Körper speichert 30 bis 400 Gramm Glucose in Form von Glykoken und verbraucht 200 Gramm Glucose. Und es sind gerade mal 4 bis 5 Gramm Glucose im Glück. Ein Teelöffel. Wahnsinn. Und in der Cola sind 50 oder so, 55.

51:39 Das ist crazy. Freunde, ne?

51:41 Schon ausgequetscht, wenn du bei der Pankreanst.

51:44 Wenn ich hier so eine Cola reinömmle, wie schnell das in den Zellen sein muss, dass ich wieder 4 Gramm habe.

51:48 Und mit diesen pornösen Vorstellungen, wie gut unser Körper wieder funktioniert, ist ein absoluter Hammer. Dann lassen wir euch das eine Endophylung nie schaffen.

52:22 Also in diesem Podcast übernehmen wir keine Gewäre. Der Podcast kann im Besuch von Vorlesungen nicht ersetzen. Wir empfehlen das Studium von einständiger Fachliteratur über den Inhalt des Podcasts hinaus.