PBC Leber: Lipoproteine

0:41 Hallo, hallo, hallo, hallo, hallo, hallo, hallo, hallo. Hallo. Gute und herzlich willkommen. Guten Morgen. Wir sind hier bei Situs Inversus, der Vorklinik-Podcast. Ich bin Leo und bin heute hier mit Fabian und Clara. Hallo. Moin, Moin. Wir starten in die Leber rein. Es geht endlich los, alle haben ewig drauf gewartet.

1:19 Wir starten mit unserer Staffel der Organe in Physio und Biochemie. Leber ist dafür ein relativ ungewöhnlicher Start, finde ich. Die meisten starten da jetzt nicht mit. Wir haben Histo und Anatomie schon gemacht und starten jetzt mal in die Biochemie der Leber. Leber. Genau. Ja. Genau, denn die Leber ist ja so ein bisschen der Alleskönner unter den Stoffwechselorganen und ist der perfekte Anschluss an jetzt unsere Grundlagenfolgen zum Stoffwechsel von Kohlenhydraten und Fetten.

1:49 Wir haben ja schon sehr viel darüber gehört und sind sehr gespannt, wie wir jetzt unsere Grundlagen weiterentwickeln können und wieso das so wichtig war, den ganzen Lipidstoffwechsel, Auf- und Abbau und sowas schon zu können, bevor man überhaupt mit der Leber als solches Organ überhaupt anfängt. Ganz kurze Werbung.

2:10 Im letzten Semester habe ich ähnlich gemacht, was ich mir schon sehr lange vorgenommen hatte. Ich habe mich bei der Klausurvorbereitung nicht mehr müde von Text zu Text gekämpft, um hier irgendwie die Fakten reinzuhämmern, sondern ich habe mit den intuitiven und einprägsamen Merkbildern von Meditricks gelernt.

2:24 Merkhilfen wie zum Beispiel der campende Bäcker für den Campylobacter haben mir nicht nur einen Schmunzel auf die Lippen gezaubert, mit solchen kreativen Bildern kann man sich gerade die ganzen vorklinischen Fakten einfach viel besser merken. Probiert es aus. Ihr werdet Spaß haben und viel seltener alles von vorne lernen müssen.

2:41 Wenn ihr Lust bekommen habt, Meditrix mal auszuprobieren, da klickt euch jetzt mit dem exklusiven Code SIDUSINVES15. 15% Rabatt auf euer nächstes Meditricks-Abo. Sidus in versus 15. Jetzt sichern. Das war's schon.

3:00 Apropos Lipide, kleine Anekdote von meinem verzweifelten Zweitie-Ich, das damals beim Einführung Lipide-Thema erstmal über eine halbe Stunde versucht hat zu googeln, was Lipide überhaupt sind. Weil ich dachte, irgendwie, da muss es irgendwie wie eine Säuregruppe oder wie bei Alkohol eine funktionelle Gruppe, also so eine OH-Gruppe geben.

3:20 Irgendwas, was dieses Lipid zum Lipid macht, also so eine funktionelle Gruppe, die alle gemeinsam haben. Und ich habe es nicht gefunden. Es war am Ende ein großer Prank. Lipide haben gar keine funktionelle Gruppe. Die werden halt eben nach ihren physikalischen Eigenschaften als solche bezeichnet.

3:36 Genau, denn das, was Lipide so vereint, ist eigentlich nur, dass sie beschissen in Wasser gelöst werden können. Was natürlich super ist, denn unser Blut ist ja jetzt schon irgendwie eine wässrige Angelegenheit. Ja, ist schon nicht ganz so super. Verwässert, willst du sagen? Ja, genau, verwässert. Aber deswegen müsste man uns halt was ausdenken.

3:55 Und wer auch immer das gemacht hat, ob Evolution oder höheres Wesen, wer auch immer das war, hat sich da was ausgedacht. Denn wir verpacken dann unsere Fette quasi einfach in so kleine, ja, nehmen wir es mal, Böbbelschen, so ein paar Pralinge, die sind dann immer ganz lecker. Und können es damit dann halt verschiffen.

4:13 Und diese Praline, diese Triffelpraline, über die wir heute reden, die gibt es in sehr vielen verschiedenen Geschmacksrichtungen und was weiß ich. Aber sie heißen alle Lipoproteine.

4:23 Na, und vielleicht geht es euch jetzt wie mir und ihr seht da und denkt euch, was zur Hölle sind Lipoproteine? Und um euch das möglichst kreativ und bildlich zu erklären, machen wir jetzt einen Ausflug. Es wird süß, meine lieben Freunde. Wir fahren in die Pralinerie.

4:40 Jetzt wird's fett.

4:41 Und in dieser Pralinerie, da werden richtig fette Trüffelpralinen hergestellt.

4:46 Alles für die Figur, alles schön für die Wampe.

4:49 Und diese fetten Trüffelpralinen, die haben eine unfassbar geile Füllung, aber ja, nicht geil für Figur, denn die besteht komplett aus Cholesterin, Estern und Triacylglycerin. Also richtig, richtig fette Füllung. Und wie wir ja gerade gelernt haben, Fette sind super hydrophob und deswegen ist unsere Pralinenfüllung als solche sehr rolöslich in polaren Mitteln, wie es unser Blut eben ist.

5:14 Genau, jetzt ist ja aber schon auch wichtig, dass diese Fette irgendwie in unseren Körper kommen, weil die Lipide da zum Beispiel für die Zellmembran wichtig sind. Also jedes Organ braucht jetzt diese Lipide, um seinen Pralin-Heißhunger, können wir mal sagen, zu stillen. So, und wir müssen unsere Lipide also irgendwie transportabel machen und dafür kommt die Triphypralin-Hülle ins Spiel.

5:37 So, jetzt hat Leo ja vorhin schon angeteasert, dass das Blut ganz schön hydrophil ist. Das heißt, wir brauchen auch eine hydrophile Hülle und die muss also aus polaren Anteilen bestehen. Und das sind in dem Fall amphiphile Lipide, die haben also eine polare Kopfgruppe, zum Beispiel Phospholipide, wo das Phosphat in der Kopfgruppe eben polar ist und deswegen gut wasserlöslich ist.

5:59 Neben den amphiphilen Lipiden besteht die Hülle der Lipoproteine auch noch aus sogenannten Apolipoproteinen. Und die nehmen eine Sonderrolle ein, weil die die Lieferadresse quasi sind, wo die Lipoproteine im Körper hin transportiert werden müssen. Denn nicht jedes Organ steht auf die gleiche Lieblingssorte von Pralinen.

6:22 Die Leber bevorzugt andere Lipoproteine als zum Beispiel das Herz. Und deswegen müssen die einzelnen Lipoprotein-Klassen auch durch unterschiedliche Apolipoproteine markiert werden, um dann richtig verschickt zu werden. Und jetzt ist die Frage, welche Lipoproteinklassen es überhaupt gibt. Clara.

6:42 Also eine Pralinschachtel, wo nur eine Sorte drin ist, wäre ja langweilig und wie Fabian ja gerade gesagt hat, jedes Organ hat so ein bisschen seine eigene Lieblingspraline. Es gibt insgesamt vier verschiedene Sorten und die unterscheiden sich in ganz vielen verschiedenen Dingen. Die haben unterschiedliche Größen, sie haben unterschiedliche Dichten.

6:58 Das Wichtigste ist, dass sie sich in ihrem Verhältnis von Füllung und Ummantelung unterscheiden. Das heißt, wir haben verschiedene Proteinen, also was außen an der Ummantelung ist, verschiedene Proteinen zu Lipid, also zur Füllung Verhältnisse. Und die Zusammensetzung der Lipide, denn das sind eben unsere Cholesterin-Ester und unsere Triacylglyceride, sind eben in anderen Mengen da als unsere Füllung und dieses Verhältnis bestimmt mehr oder weniger, mit welcher Praline es wir hier gerade zu tun haben.

7:29 Prinzipiell können wir sagen, je dichter so ein Lipoprotein ist, desto kleiner wird es und desto höher ist auch der Proteinanteil, also der Anteil unserer Ummantelung im Vergleich zur Lipidfüllung. Und jetzt von geringster Dichte, sprich größter Praline zur höchsten Dichte, sprich kleinster Praline, unterscheiden wir in der Reihenfolge Hylomikronen.

7:53 Das sind die größten und leichtesten. Dann kommen die V-LDL, Very Low Density Lipoprotein, LDL, Low Density Lipoprotein. Ist tatsächlich irgendwie gefühlt die erste logische Benennung in Biochemie, fällt mir gerade auf. Richtig dankbar. Genau, nach Low Density Lipoprotein, LDL, kommt, wir werden ja von der Dichte immer, immer, immer, immer dichter, kommt jetzt High Density Lipoprotein, also HDL.

9:32 Genau.

9:34 Ja, und das ist auch schon wieder so super kreativ, ne? Man hat so Low und dann hat man gefunden, okay, fuck, da ist noch was Tieferes dabei, deswegen. Also da ist noch was drunter. Also was richtig Low ist. Dann lass uns das einfach mal Very Low nennen. Ich meine, das Einzige, was mich wundert. Super Low, ja.

9:49 Genau, das ist nicht very, very low.

9:52 Also Very, very low gibt es nicht. Wir müssen mit Very Low Density zurechtkommen. Genau, und jetzt nochmal kurz zur Einordnung. Chylomikronen, das waren die größten mit der geringsten Dichte, die sind tatsächlich bis zu einem Mikrometer groß. Kurzer Funfact an der Stelle, wenn ihr bei Patienten, die gerade einen dicken Schweinsbraten zum Mittag essen, Blut abnehmt, dann ist das manchmal so ganz seltsam trüb.

10:14 Und das sind tatsächlich diese Hylomikronen, die so groß und fett gefüllt sind, dass wir die als Trübung in dem frisch abgenommenen Blut tatsächlich sehen können.

10:23 Schön, trübe Suppe.

10:25 Genau, und die bestehen zu 99% aus Lipiden. Also wir haben echt 99% Füllung und nur ein Prozent Ummantelung. Und das Gegenteil davon sind die HDL, das sind unsere kleinsten, die sind gerade mal 10 Nanometer groß und die bestehen nur zu 55% aus Lipiden. Also wir haben hier 50-50-Mischung aus Pralinenhülle und Pralinenfüllung.

10:46 Also ihr könnt euch also merken, immer da, wo ein hoher Proteinanteil drin ist, die können sehr dicht gepackt werden, verbrauchen wenig Platz und deswegen klein. Und überall, wo viel Lipide drin sind, das sind halt richtige Riesendinger, zum Beispiel unsere Hydomikronen.

10:58 Die so groß sind, dass wir sie sogar sehen können.

11:00 Genau, aka oder denken wir an den Schweinsbraten.

11:04 Genau.

11:11 So, dann bleiben wir mal beim Schweinsbraten. Haben wir jetzt schön gefressen, schön richtig fettig. Aber jetzt ist die Frage, wie kriegen wir denn unser Fett jetzt von dem Bäucheleien in die kleine linke Zehe rein? Weil ich meine, die hat auch Anspruch auf Biotefette.

11:25 Genau, so was ist da in der kleinen linken Zehe? Gut, da gibt es auch Zellen, die brauchen auch eine Zellwand. Auch da brauchen alle eine Schweinsbratenfett. Aber sowas will ich das. Deswegen wollen wir uns jetzt anschauen, den Weg der Lipoproteine. Also wir nehmen die auf, den ganzen GI-Trakt, gehen die durch und dann kommt es im Duodenum zur Aufnahme der Nahrungslipide.

11:44 Und das funktioniert so, dass diese Triacylglycerine, das sind die Fette, die eben größtenteils vorkommen in unserem Nahrungsfett. Die normalen Fette halt. Genau. Die müssen erstmal zerhackt werden, um überhaupt in die Enterozyten aufgenommen zu werden. Dort werden sie wieder resynthetisiert zu den Triacylglycerinen und dann werden sie in Hylomikronen verpackt, also diese Kugeln letztlich, wo sie eben mit 99% Lipiden vertreten sind.

12:14 Und in diesen Kugeln können diese Tax aus der Nahrung jetzt verschifft werden. Das sind unsere Pralinlieferungen jetzt. Und die muss jetzt irgendwie ins Blut kommen und das geht über die Lymphe. Warum das so ist, dazu kommen wir gleich. Also ihr merkt euch, die Hylomikronen kommen aus dem Duodenum erstmal in die Lymph, um dann in den linken Venwinkel einzumünden und dann übers venöse Blut und dann sind sie in der Blutzirkulation.

12:44 So. Im Körperkreislauf. Genau. So, jetzt also die Frage, okay, die ganzen sonstigen Nahrungsbestandteile gehen alle übers Pfaderblut in die Leber. Warum jetzt unsere Nahrungslipide die Tags nicht? Das ist der Fall, weil sonst die Leber, die möchte die ganzen Lipide haben und die würde die jetzt alle wegsnacken.

13:05 Deswegen müssen wir nach der ersten Darmpassage die Leber unbedingt umgehen, weil sonst der Rest vom Körper leer ausgehen würde. Deswegen haben wir also den sogenannten exogenen Weg über die Lymphbahn, in der die Hylomikronen sich bewegen. So kommen wir also über den Ductus Thoracicus in den linken Venenwinkel und dann in den Körperkreislauf.

13:28 Ein Teil davon bleibt natürlich auch in der Leber hängen, das ist ganz klar, aber halt eben nicht alles davon.

13:33 Genau, also eben nicht alles. Damit wir außen Körperkreislauf, der betrifft ja dann, wie er schon sagt, den ganzen Körper, so auch die Leber und so können dann alle Organe letztlich nach Bedarf versorgt werden. So, wichtig ist jetzt noch, dass im Blut angekommen unsere Trüffelpraline, also unsere Hylomikronen, eine exakte Lieferanweisung bekommen, wo sie hin müssen.

13:58 Das sind jetzt unsere Apolipoproteine, die in das Lipoprotein eingebaut werden. Und da kommt jetzt das Apolipoprotein C2 ins Spiel. Das kommt aus dem High Density Lipoprotein-Pool. Wie das genau funktioniert, erklären wir euch nachher. Jetzt ist nur erstmal wichtig zu wissen: diese Apolipoproteine können zwischen den Lipoproteinen hin und her gegeben werden und für die Chylomikronen, da wird Apolipoprotein C2 eingebaut.

14:25 Ganz genau. Und mit dieser Lieferanweisung, mit diesem Apolipoprotein C2, das ist mehr oder weniger unser Tech, der uns eben sagt, wo es hin soll, findet unser Chylomikron jetzt genau den richtigen Weg zum Organ, wo es gebraucht wird. Eben alles außer Leber. Also wir kommen dann zum Beispiel ans extrahepatische Kapillarendothel, wir kommen ins Herz oder an den Skelettmuskel und für die sind eben.

14:48 Na, den kleinen C natürlich, der darf auch nicht leer ausgehen. Und für diese Organe sind eben unsere Chylomikronen gemacht. Die wollen jetzt die Pralinenfüllung snacken, also die Tax, die da drinnen gespeichert sind. Und da hat ja Fabian gerade gesagt, dafür sind sie mit diesem Apo C2, mit unserer Lieferanweisung markiert.

15:06 Denn die Lipoproteinlipase, das ist unser Enzym, das in der Lage ist, diese Tax rauszusnacken aus den Pralinen, die erkennt dieses Apo C2. Also überall, wo es das Apo C2 erkennt, weiß ist alles klar, da muss ich Tax snacken. Und diese freien Fettsäuren, die eben von der Lipoproteinlipase freigesetzt werden, die können jetzt von unserem Endothel, vom kleinen C oder welches Organ auch immer, aufgenommen werden.

15:34 Diese freien Fettsäuren werden also internalisiert. Und wenn wir jetzt unsere Pralinen hier.

15:40 Internalisiert. Ich finde weggesnackt. Weggesnackt ist viel besser.

15:44 Okay, weggesnackt. Wenn wir jetzt unsere Füllung hier teilweise oder gänzlich weggesnackt haben, bleibt irgend so ein hässlicher Rest übrig. Und weil, ich weiß nicht, die Biochemiker scheinbar super unkreativ waren, haben die das einfach Hylomikron-Remnants. Also Überbleibsel.

16:02 Jetzt haben die zum ersten Mal irgendwas ganz normal benannt, was sinnvoll ist, einfach Überbleibsel. Und jetzt passt es halt schon wieder nicht. Du kannst dich auch nicht so ganz entscheiden, was du gern hättest.

16:10 Ich weiß nicht, aber das ist so nichts sagend. Ich weiß, das ist einfach das, was übrig ist.

16:15 Und das klingt wie so aus so einem Ami-Film. Also die Überbleibsel von der Zombie-Ap-Apokalypse.

16:20 Unsere Chylomikron-Remnants, ob man das jetzt logisch oder irgendwie traurig findet, dem Begriff sein mal dahingestellt, die finden jetzt irgendwann über die Blutbahn letztendlich doch den Weg zur Leber. Das ist aber nicht schlimm, das gehört so, denn alle anderen Organe, inklusive kleiner C, das zieht sich jetzt gerade irgendwie so ein bisschen durch, unser kleiner C, ne?

16:39 Alle anderen Organe durften vorher schon ihren Bedarf an Tax, also an Feta Pralinfüllung, decken und jetzt sind die Hylomikron Remnants endlich über langen, langen Umweg in der Leber angekommen.

16:55 Liebe Freunde der Vorklinik, bevor es losgeht, brauchen wir noch ganz kurz eure Hilfe. Wir sind nominiert beim Deutschen Podcast-Preis in der Kategorie Beste Information. Diese Kategorie wird über ein Publikumsvoting entschieden und wir brauchen eure Stimme. Hierbei würdet ihr uns unfassbar helfen, wenn ihr kurz auf den Link in der Folgenbeschreibung klickt und uns eure Stimme gebt.

17:17 Dauert nur 5 Sekunden. Ihr seid die allerbesten. Viel Spaß bei der Folge! So, jetzt bleiben wir bei unserem Schweinsbraten. Wir haben uns jetzt über, weiß ich nicht, über irgendeinen schönen Feiertag, welcher immer gerade am nächsten ist, so richtig voll gefressen. So richtig drei Tage nur fettigen Mist gefressen.

17:36 Einem geht es richtig kacke, man hat es schwer im Bauch liegen. Es geht einem nicht gut, weil ich meine, wenn man so viel, so viel sehr leckeres, aber oft nicht gesundes Essen isst, dann ist man ja auch schon irgendwie immer so ein bisschen im Eimer. Ja, und möchte jetzt gucken, dass man jetzt irgendwie wieder ein bisschen fitter wird, sich wieder ein bisschen besser ernährt für die Gesundheit, dass die Gefäße nicht so komplett zugehen.

17:55 Deswegen essen wir jetzt mal drei Tage nur Grünzeug, kann auch lecker sein, aber fettarm. Und deswegen ist jetzt die Frage, unsere Zellen brauchen ja trotzdem Fett für ihre Membranen und sonst wie irgendwas. Und deswegen ist jetzt quasi im nächsten Abschnitt die Frage, wo kriegen wir denn unsere Fette her, wenn wir gar keine Fette essen?

18:11 Also gibt es ein Organ, was es vielleicht sogar hinbekommt, aus dem Nichts so ein paar schöne Lipide einfach so herzuzaubern.

18:18 Perfekt, perfekt galante Überleitung zur Leber, dem Hauptstoffwechselgan, die kann jetzt nämlich ihre eigene Trüffelpralin-Reihe herstellen. Das sind die VLDLs, die Very Low Density Lipoproteins. Und zwar sind die im Prinzip sehr ähnlich zu den Hylomikronen, nur dass die Fabrik, wo die hergestellt werden, ein bisschen fancier ist.

18:41 Und zwar wird zunächst mal die Pralinenfüllung, die wird vor allem aus Triacylglycerin und Cholesterin im glatten ER in den Leberzellen hergestellt. Die Omantelung, die wird jetzt im rauen ER ja letztlich synthetisiert. Das sind also, das sind ja Apolipoproteine, das heißt auch die müssen in der Translation erstmal hergestellt werden und kotranslational werden jetzt diese Apolipoproteine verknüpft mit unseren Lipiden, die wir im Lipoprotein transportiert wollen.

19:15 Und das ergibt ja komplett Sinn, weil die Proteine müssen erst translatiert werden und dann können sie mit dem, was sie eigentlich umhüllen sollen, verknüpft werden. Also, und diese fertigen Trüffelpraline, unsere Lipoproteine, kommen jetzt in die Pralinenschachtel. Genau. Also nur dass ihr wisst, die Lipide innerhalb der Lipoproteine und innerhalb der Umhüllung, also der Hülle der Lipoproteine, da sind die Apolipoproteine drin.

19:43 Das Ganze kommt jetzt ins Sekretgranular und wird nach draußen über Exozytose aus der Zelle raus ins Blut exozitiert.

19:54 Genau, und wir sind jetzt im Blut und jetzt läuft das Ganze sehr ähnlich ab wie bei den Chylomikronen, denn hier gibt es wieder genaue Lieferanweisungen. Und zwar, wer hätte es gedacht, auch in Form von ApoC2, denn unsere VLDL müssten wie die Chylomikronen zu jedem Organ hin, also vom kleinen C bis zum Herzmuskel.

20:12 Und deswegen kriegen sie hier Apo C2 wieder dran geteckt, damit die eben von der LPL-Lipoprotein-Lipase überall als solche erkannt werden. Sie kriegen aber auch andere Apolipoproteine, zum Beispiel ApoE. Was das jetzt genau macht, das müsst ihr jetzt super genau durchblickt haben. Nur am Rande, damit ihr wisst, es gibt weitere Tags als nur Apo C2.

20:33 Da gibt es eine ganze Bandbreite und die beiden kommen auch in diesem Fall wieder aus diesem HDL-Pool. Was genau dieser HDL ist, sprechen wir nachher eben, wie Fabian vorher wunderschön gesagt hat, die Pralinen haben sich alle lieb, die können diese Tags untereinander austauschen. Die Apolipe-Proteine werden brüderlich aufgeteilt.

20:52 Also Apo C2 und ApoE aus dem HDL-Pool werden jetzt an unsere VLDL drangestückt. Und jetzt beginnt das gleiche Spiel wie bei den Chylomikronen. Die LPL erkennt das Apo C2, die Tags werden abgebaut und übrig bleiben diesmal Trommelwirbel, keine Hylomikron-Remnants, sondern richtig VLDL-Remnants. Wieder wahnsinnig kreativ.

21:16 Genau, und diese VLDL-Remnants, was deren Schicksal angeht, die können jetzt entweder wieder zurück zur Leber. Irgendwann kommt halt das Blut wieder an der Stelle vorbei, wo es herkommt. Oder sie werden weiter modifiziert zu LDL, einer neuen Pralinsorte.

21:33 Abwechslungsjud. Gut, da neue Praline, neues Glück.

21:43 Die LDLs, also immer noch relativ wenig Proteine und relativ viele Lipide. Und hier kommt jetzt noch eine neue Lipidklasse dazu. Es werden dann in den LDL-Lipoproteinen nämlich nicht nur Tax transportiert, sondern die sind auch reich an Cholesterin und Cholesterin-Estern. Wichtig ist auch noch bei den LDLs, dass da jetzt ein neues Apolipoprotein, ne, ihr erinnert euch, also so eine neue Lieferadresse quasi hinzukommt, nämlich das AproB100.

22:10 So, und wie geht dieser ganze Prozess jetzt eigentlich vonstatten in den extrahepatischen Geweben? Da gibt es nämlich den LDL-Rezeptor, dessen Ligand des APOB100 ist. So, das bindet jetzt also, das LDL bindet also über das APOB100, wird es erkannt und dann bindet das LDL an den Rezeptor und dann wird dieses ganze Ding aus LDL-Rezeptor und LDL-Lipoprotein in die extrahepatische Zelle aufgenommen.

22:39 So, das Cholesterin, was aus diesem Lipoprotein gewonnen ist, wird zum Beispiel dann als Membranbaustein verwendet oder für diverse andere Stoffwechselwege umgesetzt.

22:49 Genau, das ist jetzt zum Beispiel schon mal ein sehr großer Unterschied, dass das jetzt nicht wie das Cholesterin ausgesnackt wird, sondern dieses ganze Ding wird aufgeschlabbert.

22:56 Genau, das wird komplett einmal aufgenommen. So, und der LDL-Rezeptor ist eigentlich super effizient, dass der nämlich nach der Endozytose recycelt wird, der muss nicht neu hergestellt werden, sondern wird direkt wieder an die Zellaußenmembran hingebracht und ist da bereit für die nächste Aufnahme oder für das nächste Binden von einem LDL-Lipoprotein.

23:15 Genau, und das ist schon irgendwie echt fortschrittlich, ja. Also die sind so voll im grünen Recycling-Game drin, weil wenn da das Endosom kommt und dann mit dem Lysosom verschmilzt, wo dann der gebundene Rezeptor drin ist, dann löst sich das raus, aber nur der Rezeptor bleibt ganz und dann kann man das recyceln und das ist schon irgendwie sehr, sehr geil.

23:30 Das wird nachher auch nochmal relevant in der Klinik, weil wir da ein Medikartier haben.

23:33 Steigen sogar kurz in die Pharmakologie. Genau, das ist ein ziemlich geiler Regulationspunkt an der Stelle.

23:38 Also bleibt dran, es wird heute nochmal richtig klinisch und quasi relevant auch aus der Forschung ein richtig nice Medikament, was viel helfen kann. Aber jetzt mal zu.

23:48 Nichtsdestotrotz, wir waren im Cholesterin-Game, bleiben wir da.

23:52 Wir bleiben noch im Cholesterin-Game, aber wir wechseln jetzt quasi die Seite. Von den Low Density Lipoproteins wollen wir jetzt auf die andere Seite gehen, nämlich zur höchsten Dichte in den Lipoproteinen. Da ist also relativ gesehen viel Protein drin und die werden in Leber und Dünndarm synthetisiert.

24:10 So, was machen jetzt diese HDLs? Die haben die Aufgabe, Cholesterin bzw. Cholesterin-Ester aus extrahepatischen Geweben zur Leber hinzutransportieren.

24:21 Da ist schon wieder so eine richtige Stolperfalle, weil diese HDLs in der Leber produziert werden, um ins Gewebe zu laufen, Cholesterin aufzunehmen, um sie wieder zurückzubringen.

24:29 Genau, ist aber ein wichtiger Prozess, weil sonst gibt es eigentlich keinen anderen Prozess, wie aus dem peripheren Gewebe die Lipoproteine wieder zurückgeholt werden können, um dann auch abgebaut werden können.

24:40 Trotzdem irgendwie sehr verwirrend.

24:41 Ich denke einfach, das ist nochmal ein zusätzlicher Regulator, dass du extra hepatisch nicht zu viel Cholesterin kriegst.

24:48 Ja, das kann schon gut sein, ja. Ja, und außerdem ist halt die Leber irgendwie das zentrale Organ, wo die ganzen Kompetenzen biochemisch, sag ich mal, konzentriert sind und deswegen wird es halt dort gemacht. Außerdem ist die Leber auch gut ans Blutsystem angeschlossen und kann das alles verarbeiten.

25:03 Ja, okay. Also wie geht das Ganze denn jetzt überhaupt? So, das kriegen wir so hin, dass wir da die Apolipoproteine, ApoA1, drin sitzen haben in den HDLs und das ist wiederum ein Kofaktor für die Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase, die LCAT.

25:20 Ja, L-CAD. Da saß ich auch vor diesem Begriff und dachte mir, was zur Hölle ist Lecithin? Was soll das sein? Hab Strukturformeln angeschaut und am Ende kam raus, es ist nichts anderes als das aus der Grundlagenfolge bekannte Phosphatidylcholin.

25:34 Genau, da müsst ihr ja mal gucken, weil auf ganz vielen Lebensmitteln, zum Beispiel auf der Margarine, steht dann auf der Zutatenliste Lecithin drauf in Klammern Emulgator. Weil Lecithin oder Phosphatidylcholin genau das macht. Das bindet quasi die Fette und macht die so ein bisschen löslich und dann wird das nicht so bröckelig und dann richtig schön smooth, irgendwie streichzart, schöne Margarine.

25:55 Aber ich finde, das klingt irgendwie Lecithin, klingt weniger schämig als Phosphidylcholin. Das klingt jetzt beides nicht unbedingt lecker.

26:01 Also Lecithin ist jetzt nicht gerade Appetitsteigern, wenn ich das so höre.

26:04 Ja, das mag schon gut sein, ja.

26:06 Genau. Was macht das? Also das katalysiert uns ja eine bestimmte Reaktion und zwar dieses Phosphatidylcholin, das reagiert mit unserem Cholesterin, das wir aus der Peripherie, aus dem kleinen C, aus dem Herzmuskel, wo auch immer, rausgesnackt haben und reagiert zu einem Cholesterin-Ester und Lysophosphatidolcholin.

26:27 Dieser Cholesterin-Ester, der wird jetzt in der HDL-Pralinenfüllung drinnen gespeichert. Also wir snacken überall ein bisschen Cholesterin dran. Wenn der Cholesterin Ester einmal drinnen ist, dann wird am Apu A1, also es war ja unser Kofaktor, unser Erkennungsmerkmal für die LKT, eine neue Bindungsstelle frei und das nächste Cholesterin kann reingesnackt werden.

26:50 Also da darf man sich jetzt von diesen ganzen Begriffen nicht so verwirren lassen, weil eigentlich ist es gar nicht so schwer. Wir erinnern uns, Phosphalidylcholin hat dieses Cholin und dann dieses Glycerin und so und da sind dann zwei Fettsäuren dran. Und an sich heißt es einfach nur, dass dieses eine, dass die eine Fettsäure abgehauen wird und dann halt übertragen wird.

27:08 Und dann heißt dieses Ding halt einfach Lyso. Lysophosphalidylcholin. Also es ist nur halb so wild und man darf sich da nicht so verunsichern lassen von diesen ganzen Bezeichnungen da.

27:17 Eine ist quasi, eine Fettsäure ist abgespalten und deswegen lysiiert. Ja, genau.

27:21 Deswegen ist es eigentlich ein sehr, sehr, sehr einfacher Begriff.

27:25 Acyltransferase, weil es eben vom einen auf das andere transferiert, also übertragen wird.

27:30 Ja, ganz genau richtig, ja.

27:32 So, jetzt haben wir unser HDL, das mit Cholesterin-Estern gefüllt ist, die aus der Peripherie, wo auch immer, herkommen. Und das wird jetzt Richtung Leber transportiert über den Blutweg. Und an der Leber gibt es jetzt einen neuen Rezeptor an der Oberfläche von den Hepatozyten. Kommt wieder so ein abgespaceder Name, der Scavenger-Rezeptor.

27:52 Komplett abgespaced an.

27:55 Komm, drop it, Leo. Wie sind die da drauf gekommen? Einfach so komplett random. Ja, das nennen wir jetzt immer ASCA, ja, ja. Vielleicht klang einfach der Begriff so cool. Deswegen haben sie ihn genommen. Ja, oder ja.

28:13 Und dieser Scavenger-Rezeptor, der bildet jetzt mit dem HDL ein Komplex und dieser Rezeptor samt das komplette HDL, wie vorhin schon, wird komplett endozytiert und als Ganzes in den Hepatozyten aufgeschlabbert. Und jetzt haben wir es eben geschafft, dass überschüssiges und in zu großen Mengen auch schädliches Cholesterin aus der Peripherie in die Leber zurückgeschlabbert wurde.

28:36 So, dann ist die Pralineschachtel somit voll. Wir haben unsere Proteine kennengelernt.

28:41 Da sind wir.

28:42 Jetzt haben wir quasi alle Geschmacksrichtungen kennengelernt. Schreibt uns gerne mal auf Insta, welche eure Lieblingsgeschmacksrichtung bei Pralinen und auch bei Lipoproteinen ist. Und jetzt ist quasi noch die Frage, was machen wir damit überhaupt und wie gehen wir damit um?

28:56 So ist es.

28:57 So, bevor wir starten, in die Klinik nochmal eine kurze Zusammenfassung. Chinomikronen sind die wichtigsten Transportatoren von im Darm aufgenommenen Fetten zum Gewebe. VLDLs sind die transportatierenden von in der Leber hergestellten Fetten ins Gewebe. LDLs wiederum transportieren unser schönes Scholesterin von der Leber zu den Organen.

29:32 Und was kommt jetzt? Und die Transportatitatitoren, also die HDLs, transportieren das Cholesterin vom Gewebe zu Leber. Genau, also jetzt wissen wir drüber Bescheid. Die Frage, die wir uns jetzt noch stellen wollen, ist, dass irgendwie, man hört immer, ja, das ist böse Cholesterin. Und ich meine, jeder kennt bestimmt irgendjemanden, Mama, Papa, Oma, Opa, der zu hohe Cholesterinwerte hat, deswegen Medikamente einnimmt, das ist ja alles so schlimm und alles so böse.

30:05 Auf der anderen Seite erzählen uns die Biochemiker, ja, Cholesterin ist so wichtig für die Lippid Rafts und ohne das gäbe es kein Leben, wie es heute bekannt wäre. Und deswegen wollen wir uns jetzt mit dem Cholesterin noch ein bisschen beschäftigen.

30:15 Ja, aber ich finde, es wird auch manchmal ein bisschen verzerrt dargestellt, dass Fett an sich nicht nur irgendwie schlecht oder böse ist. Es gibt schon zwei Seiten, die das Fett in sich hat. Und deswegen wollen wir hier auch auf diese zwei Seiten einmal eingehen und zwar uns nochmal unseren zwei Pralinchen widmen.

30:32 Einmal dem LDL und dem HDL.

30:35 Genau, weil jetzt kommt nämlich, warum lernen wir die Scheiße überhaupt? Weil jeder, der schon mal so ein Blutbild in der Hand hatte, sieht, okay, da kann man einen LDL und einen HDL-Wert ablesen. Und das wird ja oft so, ja, ich finde fälschlicherweise als gutes und böses Cholesterin abgestempelt. Wobei HDL das Gute und LDL das Schlechte sein soll.

30:52 Aber ich mein, Cholesterin ist Cholesterin. Das ist einfach so ein Mittel, das ist ja jetzt nicht ein Villa in unserem Körper, also ich weiß nicht.

30:58 Genau, also da geht es auch jetzt nicht um das Cholesterin an sich, sondern es geht mehr um die Funktion der Lipoproteine. Genau, richtig. Und da ist es eben so, dass, wie vorhin schon angesprochen, das HDL quasi den umgekehrten Weg geht im Vergleich zum LDL, weil es die HDL, oder das HDL, Lipoprotein, eben das Fett aus den extrahepatischen Geweben zur Leber zurücktransportiert.

31:20 Und zum Beispiel auch das Gefäßendotel in unserem ganzen Kreislaufsystem ist auch ein extrahepatisches Gewebe und auch aus diesem Gefäßendotel, da lagern sich auch Cholesterine an und auch von dort kann das HDL diese Lipide zurückbringen zur Leber. So und damit wirkt es eben Pathomechanismen, wie sie zum Beispiel bei der Atherosklerose, wo es vereinfacht gesagt, eben zu einer Verkalkung der Gefäßendotels eben eben durch Fett und durch zu viel Cholesterin.

31:49 Durch zu viel Cholesterin. Genau, ja. Ja, also ne, Fettriesengruppe. Cholesterin ist auch ein Fett und Fett, also Cholesterin lagert sich bei der Atherosklerose vereinfacht gesagt, da eben an. Und das HDL bringt, reinigt sozusagen vereinfacht gesagt damit die Endothel.

32:06 Genau, weil wenn man es wegbringt, dann kann es sich selbst machen, wenn es weg ist.

32:10 Deswegen ist das unser Good Cop. Das LDL macht es umgekehrte, es transportiert ja jetzt die Fette quasi dahin und somit auch in das Gefäßendotel und hat zwar eine lebensnotwendige Funktion für einen Energiestoffwechsel, so wie für einen Membranaufbau. Genau, aber es ist ja wichtig.

32:30 Also ohne Cholesterin ist auch schlecht.

32:33 So liquid-raft-mäßig, hat man schon mal gehört, ne?

32:35 Sehr, sehr wichtig für die Zellmembran. Genau, aber so ist es wie mit allem im Leben, eben da alles mit Maß und zu viel LDL ist eben auch nicht gut, weil es dann zu einem gestörten Verhältnis der Cholesterin zuvorkommt in den extrahepatischen Geweben. Der Abtransport ist einem auch aus dem Gefäßendothe eben gestört und damit begünstigt zu viel LDL halt eher Arterosklerose.

32:59 Und Arterosklerose ist ein Riesenrisikofaktor für zum Beispiel Herz-Kreislauf-Erkrankung, Schlaganfall, Herzinfarkt etc. Das sind unsere zwei Kops und hier geht es immer um das Verhältnis von diesen beiden. Also zu viel LDL ist eben eher negativ und so kann man es letztlich runterbrechen. Mehr HDL ist eher positiv.

33:24 Genau, deswegen macht man das im Blutbild, du musst da halt auch schon gut drauf schauen. Übrigens, sorry, genau, also nur, dass ihr den Begriff mal gehört habt. Also wir sind jetzt im Klinikteil und da spricht man dann von Dyslipidemin, wenn genau dieses Verhältnis von der Produktion von HDL und LDL eben gestört ist.

33:39 Oder von irgendwelchen anderen Lipeproteinen. Also Dyslipidemin beziehen sich allgemein irgendeine Fettstoffwechselstörung, die eine von diesen Lippeproteinen betrifft.

33:49 Genau, so. Und da das halt jetzt schon ein ziemlich großes Thema ist und man halt eben weiß aus Studien, dass ein hoher LDL-Wert ein sehr hohes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen oder sonstige Gefäßprobleme mit sich bringt, saßen da halt mal schlaue Menschen, ich habe sie leider nicht persönlich getroffen, aber sehr schlaue Menschen und haben sich gedacht, okay, da müssen wir jetzt was machen, das müssen wir angehen, das geht so nett.

34:08 Und haben sich halt überlegt, da müssen wir doch eigentlich mal medikamentös angreifen, um das Ganze mal ein bisschen zu verbessern.

34:14 Genau. Wenn ihr das vielleicht schon gehört habt, ja, mein Großvater hat zu viel Cholesterin. Das ist tatsächlich ein super, super häufiges Krankheitsbild. Ist auch teilweise erblich bedingt. Es gibt zum Beispiel die familiäre Hypercholesterinämie. Und diese Patienten haben dann einen viel zu hohen LDL-Spiegel.

34:31 Das heißt, es wird viel zu viel Cholesterin von der Leber in zum Beispiel das Gefäß Endothel transportiert. Und da wurde jetzt ein wirklich krasser Mechanismus entwickelt, dem Ganzen indirekt entgegenzuwirken. Dieses Pharmakon heißt PCS-K9-Inhibitor und das hört sich mega abgespaced an, fast so cool wie Scavenger.

34:53 Und genau, aber so kompliziert und abgespaced ist das Ganze gar nicht. Das Grundprinzip ist tatsächlich recht simpel, wenn man eben wüsste, was dieses PCS-K9 ist. Und deswegen erkläre ich euch das jetzt einfach mal ganz kurz und schmerzlos. PCS-K9 ist eine Serinprotease, die wird aus allen Zellen, die LDL-exprimiere, die den LDL-Rezeptor exprimieren, sezeniert.

35:17 Und wir gehen jetzt nochmal kurz zurück zu den LDL. Die schwimmen ja durch unser Blut und wenn die einen LDL-Rezeptor gebunden haben, wird dieser Komplex als Ganzes internalisiert. Dieser LDL-Rezeptor wird recycelt. Super praktisch, wir müssen es nicht jedes Mal neu synthetisieren. Wenn der eben recycelt ist, wird er an die Membran außen gebracht und kann das nächste LDL-Lipoprotein reinschlabbern.

35:43 Wenn jetzt aber das vorher sezenierte PCSK9 an diesen Komplex mitbindet und alle drei Bestandteile endozytiert werden, dann findet dieses Recycling vom LDL nicht statt. Die Folge ist also, dass unsere Rezeptor.

36:00 Das Recycling vom LDL-Rezeptor.

36:02 Ja genau, also das Recycling von unserem LDL-Rezeptor wird jetzt unterbunden und die Folge daraus ist, dass wir jetzt an der Membran immer weniger LDL-Rezeptoren haben. Die Rezeptordichte nimmt also ab. Es wird immer weniger LDL in die Zellen aufgenommen und es verbleibt viel mehr LDL und das böse, böse Cholesterin im Blut.

36:22 Achtung, Achtung, zu viel Cholesterin im Blut macht Atherosklerose, macht Herzinfarkt. Ganz genau. Und wir wollen jetzt diesen LDL und dementsprechend den Cholesterinpegel im Blut senken. Wir müssen also PCS K9 inhibieren. Das bedeutet, dann findet dieses LDL-Recycling schön weiter statt. Die Rezeptordichte nimmt wieder zu.

36:43 Es werden mehr LDL und dementsprechend mehr Cholesterin aufgeschlabbert und die Blutkonzentration sinkt. Das heißt, wir haben also geringere Cholesterinmengen im Blut, weniger Atherosklerose-Risiko, wir kriegen keinen Herzinfarkt. Und die PCSK9-Inhibitoren, das große Mysterium, das jetzt hoffentlich geklärt ist, haben ihren Zweck getan.

37:03 Genau, leider findet man die, so geil der Mechanismus ist und so cooles Medikament ist, leider nicht wirklich in der klinischen Praxis.

37:11 Das ist nicht übernommen, ne? Noch. Also nur wenn Statine ausgewählt sind.

37:15 Ja, also es kommt drauf an, A das und B, wenn halt so Grunderkrankungen vorliegen wie familiäre Hypercholesterinemie. Da wird es halt schon auf jeden Fall übernommen, weil es halt eben so prädestiniert ist, diese.

37:28 Weil seid ihr aber böse und kommt hier mit Strebebegriffen wie Statinen daher, macht euch keine Sorgen, das klären wir alles nochmal mit euch.

37:36 Genau. Und um es nochmal kurz zusammenzufassen, also es ist sehr, sehr wichtig, sich die Fette und auch die Lipoproteine, die dazugehören, also im Allgemeinen anzuschauen. Also jedes Lipoprotein hat seine ganz spezifische Aufgabe. Und wenn das Gleichgewicht von denen auseinanderfällt, dann resultiert das meistens in irgendeiner Erkrankung.

37:56 Ja, das nennt man dann im Allgemeinen Dyslipidemie. Das ist dann relativ egal, welches aus dem Lot gerät, aber eins ist auf jeden Fall aus dem Lot geraten. Es gibt sehr viele coole Ansätze. Und deswegen ist es halt auch ein sehr, sehr spannendes Forschungsfeld, was auch sehr viele Fachbereiche tangiert.

38:14 Also, egal wo man hingeht, am Ende wird man damit konfrontiert werden. Da würde ich sagen, Freunde, haben wir es geschafft heute, oder? So ist es. Ja, Schachtel ist voll. Ich fand's echt sau lecker. Ja, sind fettig, aber ich meine, manchmal muss man, manchmal muss man sich einfach mal was gönnen. Ja, ich meine, man gönnt ja sonst nichts und es ist schon irgendwie so ein Pralinische zwischendurch.

38:36 Das kann einem schon echt glücklich machen, würde ich sagen.

38:39 Aber eine Frage, Leo, was macht diese Weinflasche da links auf deinem Schreibtisch? Also haben wir da heute noch was vor das?

38:45 Ja, hallo, erste Leberfolge, da muss gefeiert werden. Ja, also da muss man direkt mal Gas geben. Ja, also, aber jetzt mal ehrlich, cool, dass ihr dabei wart. Wir sind gestartet in die Organe und deswegen auf die Leber, in die Leber, alles für die Leber, würde ich sagen.

39:01 Ja, dann schön auf die Leber.

39:02 Genau, das war die erste Folge in der neuen Staffel Physiobiochemie der Organe. Cool, dass ihr dabei wart. Wir freuen uns auch auf die nächsten Folgen, wo es um die Leber geht. Da geht es dann ein bisschen mehr ans Eingemachte, ein bisschen mehr in die Tiefe der Stoffwechselwege rein. Wenn ihr noch ein bisschen mehr zu den Inhalten wissen wollt, guckt gerne mal auf Insta vorbei.dervrocklini Podcast, gibt es zu den Folgen immer passend Quizzes, Merksprüche und sonstiges.

39:26 Da könnt ihr uns auch gerne einfach mal Lob und ein bisschen Kritik dalassen. Ansonsten würden wir uns auch über Lob und Kritik über Spotify freuen und gerade so ein paar Sternchen, die ihr uns vergebt, die helfen euch, dass wir in eurem Feed erscheinen und uns, dass wir uns stetig verbessern können.

39:40 Genau somit hilft es euch und uns. Deswegen nochmal, Fabian, Clara, hat Bock gemacht. Wir steigen nächste Folge wieder in die Leber ein. Beschäftige uns diesmal mit ein bisschen mehr Stoffwechselbewegen, gehen ein bisschen tiefer ins Detail. Aber hat Bock gemacht. Danke, dass ihr da wart. Und dann Spaß.

39:59 Bis dann. Ciao, ciao.

40:19 Für die Inhalte in diesem Podcast übernehmen wir keine Gewäre. Der Podcast kann den Besuch von Vorlesungen nicht ersetzen. Wir empfehlen das Studium von einstiegiger Fachliteratur über den Inhalt des Podcasts hinaus.

40:28 Für Risiken und Nebenwirkungen finanziellen Arzt und Apotheker.