PBC Leber: Synthese von TAGs, Fettsäuren und Cholesterin

0:41 Meistens aber eben doch leider mehr aus der Nahrung. Also ein Drittel des Bedarfs decken wir aus unserer Nahrung.

0:50 Manchmal so ein paar schöne gekochte Eier reindrückt. Der konnte gerade im Anfang steil. So liebe Freunde. Hallo und herzlich willkommen zurück zu Situs Inversus, der Vorklinik-Podcast. Heute hier mit mir. Ich bin Leo. Ich bin der Fabian, grüße euch.

1:20 Ich bin das Klärchen heute mit ein bisschen angekratzter Stimme, aber das kriegen wir hin.

1:24 Kriegen wir hin. Leber 3. So, was haben wir bis jetzt gemacht? Was können wir schon? Wir können mit unseren Lipoproteinen-Pralinen unsere Fette von A nach B transportieren, von wo auch immer wir wollen. Wir können schon die Fette, die wir aufgenommen haben, wieder abbauen. Und zwar haben wir da letztes in der letzten Folge unser Bratan-Brüder-Trio kennengelernt, was da schön fleißig abbaut.

1:50 Auch Beta-Oxidation haben wir Stück für Stück durchgekaut. Jetzt kommen wir auf die ganz wilde Idee, alles ganz, ganz klein kaputt zu bauen, mit ganz vielen Enzymen. Jetzt machen wir das Ganze einfach wieder rückgängig. Bauen einfach aus dem Licht einfach wieder Fettsäuren auf.

2:06 Weil es so schön war.

2:07 Weil es so schön war. Das heißt, heute soll es darum gehen, wie wir aus sonstigen Bestandteilen, die nachher alle noch genannt werden, wieder Fettsäuren und Tax synthesieren können. Wir hatten das letztes Mal schon von Cholesterinen angeschnitten beim Transport von den Lipoproteinen. Die wollen wir auch noch aufbauen.

2:33 Ja, weil sonst wäre er langweilig. Immer nur das gleiche, ist ja doof. Deswegen kommen jetzt die Cholesterine auch noch mit ins Boot. Das klingt zwar nach Burnout-Garantie, aber ist eigentlich logisch und wir frühstücken das bildlich ab und dann ist es eigentlich ein sehr cooles und sehr spannendes Thema.

2:51 Wie da verschiedene Stoffwechsel wegen ineinander greifen können. Haareffekt garantiert. Um so zusammenzufassen.

3:00 Ja, das ist ja auch unsere Motivation da, die sozusagen den mentalen Stress zu senken, indem wir da über das Verständnis rangehen. Und ja, grundsätzlich, warum baut jetzt der Körper eigentlich diese Fette auf? Das ist natürlich der Fall, weil der Körper an der Stelle auch unabhängig sein sollte.

3:18 Ganz kurze Werbung.

3:20 Im letzten Semester habe ich endlich gemacht, was ich mir schon sehr lange vorgenommen hatte. Ich habe mich bei der Klausurvorbereitung nicht mehr müde von Text zu Text gekämpft, um hier irgendwie die Fakten reinzuhämmern, sondern ich habe mit den intuitiven und einprägsamen Merkbildern von Meditricks gelernt.

3:34 Merkhilfen wie zum Beispiel der kämpfende Bäcker für den Campylobacter haben mir nicht nur einen Schmunster auf die Lippen gezaubert, mit solchen kreativen Bildern kann man sich gerade die ganzen vorklinischen Fakten einfach viel besser merken. Probiert es aus, ihr werdet Spaß haben und viel seltener alles von vorne lernen müssen.

3:51 Wenn ihr Lust bekommen habt, Meditrix mal auszuprobieren, dann klickt euch jetzt mit dem exklusiven Code Sidus in versus15. 15% Rabatt auf euer nächstes Meditricks-Abo. Sidos in vs15. Jetzt sichern. Das war's schon. Weil wenn wir halt jetzt gerade wieder in unserem Diät-Bild bleiben wollen, dass wenn wir halt mal eine Diät machen oder auch mal länger nichts essen, dann wollen wir ja nicht vom Fleisch schwallen.

4:18 Deswegen müssen wir, wenn wir mal was, wenn wir was kriegen, muss es so richtig schön gespeichert werden. Und deswegen wollen wir quasi unsere Fette aufbauen. Dass wir auch, wenn wir ganz viel Zucker essen, das irgendwie speichern können. Und Zuckerspeichern ist nämlich nicht so stark, langfristig, deswegen machen wir das mit Fetten.

4:32 Ja, und die Frage ist ja jetzt, warum gerade Fett? Fett bietet sich eben gut an, weil es eine hohe Energiedichte hat. Und im Vergleich zu Kohlenhydraten, also Zuckern, können wir auf kleinerem Raum eine größere Menge an Energie speichern, weil Zucker immer auch viel Wasser um sich herum bindet und deswegen nicht so ein kompakter Speicher wäre.

4:52 Die Zellen wären quasi zu schwer. Und wir haben für schwere Zeiten da also unser Fettpolsterchen, in dem die Triacylglyceride gespeichert sind, angelegt. So, und außerdem ist die Fettsäuresynthese essentiell, weil wir ja auch für unsere Körperzellen die Membranlipide brauchen.

5:13 Genau.

5:13 So, und jetzt wollen wir uns aber zunächst nochmal anschauen. Wir hatten ja in der letzten Folge den Abbau der Fettsäuren, wie die jetzt synthet synthetisiert werden.

5:22 Das Schöne ist, wie es bei Glykolys und Gluconeogenese auch war, ist ein Großteil davon eigentlich formal nur die Umkehr, aber es gibt halt ein paar kleine, feine Unterschiede. Dummerweise werden genau diese kleinen, feinen Unterschiede halt eben auch sehr gerne abgefragt.

5:39 Ja, also der erste Unterschied ist schon mal die Lokalisation. Der Abbau findet im Mitochondrium selber statt, die Synthese im Zytosol der Zellen. So, und überall, wo jetzt ein Compartmentwechsel ist, das schreit ja förmlich nach irgendeiner Art von Transport oder Shuttle durch die Mitochondrienmembran.

5:57 Und so ist es auch hier, zu dem kommen wir aber gleich noch. Noch eine Gemeinsamkeit an der Stelle. Synthese wie der Abbau finden vor allem gerne in Hepatozyten statt, aber eben auch gerne in Fettzellen, Adipozyten, wie sie zum Beispiel in der laktierenden Mama vorkommen, weil da soll das Kind ja auch letztlich satt werden und Fette über die Milch der Mutter aufnehmen.

6:23 Genau, zweiter Unterschied ist, dass es andere Ko-Faktoren gibt, die bei der Synthese eine Rolle spielen. Beim Abbau ist es ja vor allem das FAD und das NAD und bei der Synthese kommt ins Spiel das NADPH. Entweder NADPH plus H plus oder dann in der oxidierten Form NADP plus.

6:48 Es waren jetzt zwei, ich nenne es jetzt mal Feintuning-Unterschiede und der große Game Changer in dieser Fettsäuresynthese verglichen mit dem Abbau ist, dass wir bei der Beta-Oxidation für jeden Einzelschritt, das waren ja diese vier zyklischen Einzelschritte, Oh hot, falls ihr euch erinnern könnt, und für jedes haben wir ein einzelnes Enzym gebraucht.

7:09 Das ist hier nicht der Fall. Das ist ja cool, weil da muss man sich nur einen Enzymnamen merken. Und es ist jetzt so eine Alleskönner-Polypeptid-Kette, wo die einzelnen Enzyme alle mit drauf sind. Wir haben ein großes Multi-Enzym, das ist die Fettsäurosyntase oder kurz Fass. Und die hat es jetzt ordentlich in sich.

7:26 Die besteht aus zwei identischen Untereinheiten. Und wenn ihr da so eine 3D-Struktur mal googelt, ich finde, mit ganz, ganz viel Fantasie sieht das aus wie so eine richtig kräftige Bodybuilderin, die gerade am Gewicht erheben ist. Und mit diesem Boden.

7:41 Bildese, aber man kann es sehen.

7:43 Also mit ganz viel Fantasie sehen.

7:45 Man kann es sehen, ja.

7:45 Also ich finde, da könnte man eine Bodybuilderin draus erkennen. Und ich finde, das ist auch ein ganz nettes Bild, das uns dabei helfen kann, welche Fettsäuren denn hier eigentlich synthetisiert werden. Denn die Farce, unsere Fettsäuresyntase, hat zwei Lieblingsfettsäuren und das kann man sich mit einem bisschen abgespacten Bild ganz gut merken.

8:06 Ihr stellt euch jetzt diese Fass, die Bodybuilderin vor, mit geisteskranken Muskeln und die kann, als wäre es nichts, Palmen ausreißen. Das heißt, die erste Fettsäure, die wir uns merken, ist die Palmetinsäure. Und als Bild habt ihr eben diese Fass-Bodybuilderin, die als wäre es nichts, als wären Streichhölzer Palmen aus dem Boden reißt.

8:27 Palmetinsäure besteht aus 16C-Atomen, das solltet ihr aus der lipide Grundlagenfolge noch wissen, falls nicht, hier nochmal Palmetinsäure, 16C-Atome. Zweite Lieblingfettsäure merken wir uns, naja, wie oft in der Profisport-Szene wird auch unserer armen Bodybuilderin hier Steroidmissbrauch und Doping unterstellt.

8:49 Und das ist die Merkhilfe für die zweite Lieblingspettsäure, die Sterinsäure. Sterinsäure besteht aus 18 C-Atomen. Jetzt weiter zu Biochemie und leider weit weg von unserem Bild. Die Fettsäuresyntase, habe ich ja schon gesagt, hat zwei identische Untereinheiten. Und eine dieser Unter, also beide Untereinheiten besitzen jeweils ein sogenanntes ACP, ein Acylcarrier-Protein, davon haben sie zwei Stück.

9:18 Eins davon ist im Zentrum und eins eher in der Peripherie. Und das übernimmt bei dieser Synthese der Fettsäuren die gleiche Funktion, wie es das KoA gemacht hat beim Abbau. Wir haben also auch eine reaktive SH-Gruppe, an die wir unsere Kette dranbauen. Und die macht das Ganze reaktiv. Die bringt uns Energie in dieses System, weil da eben diese TioEs-Verbindung ist, die super energiereich ist und die hält unsere Reaktion am Laufen.

9:45 So, jetzt ist das nächste Kapitel. Also hat eine unfassbar gut geworden Überschrift. Das nächste Kapitel lautet Von der Torte zum Bierbauch.

9:54 Ja. Stark. Die Unterschiede sind also klar und jetzt geht es um den Mechanismus. Und wir brauchen jetzt ja irgendeinen Link zwischen Kohlehydratstoffwechsel und unserer Fettplauze, also der Fettsäure bzw. Triacylglycerid-Synthese. So, und dafür erstmal nochmal der Abbau, ne, Glykolyse. Im Endeffekt wird ja, werden ja die, wird die Glucose abgebaut zu Pyruvat und dann weiter zu Acetylcoar.

11:33 Das ist jetzt unser Eintritt in den Citratzyklus und dort findet die Umwandlung in das Zitrat statt. Und das Enzym, was diese Umwandlung von Citrat in Isozitrat jetzt macht, ist die Arkonitase. Und die ist wichtig, weil das quasi unser limitierender Faktor ist an der Stelle. Also die Umwandlung vom Zitrat ins Isozitrat ist der entscheidende Schritt, weil wenn wir jetzt einen Energieüberschuss haben im Körper, also quasi genug Glucose, um alle Energiespeicher zu decken, genügend ATP herzustellen, dann kommt unsere Akonitase schnell an ihr Umsetzungslimit in das Isozitrat.

12:18 Das heißt, im Endeffekt entsteht ein Rückstau von Citrat und Acetylkoa. Und dieses AcetylcoA ist jetzt ja unser Grundbaustein, um unsere Palmetin- und Stearinsäure aufzubauen. Also, das ist der Zusammenhang, wenn wir quasi so viel Energie zu uns genommen haben, zum Beispiel über unsere Torte, dann denkt sich der Körper, die überschüssige Energie, die setzt sich doch in Fett um und das passiert über das zurückgestaute Acetylcoar, was nicht mehr weiterverwendet werden kann und das wird jetzt zu Fett aufgebaut.

12:53 Ganz genau. Wir haben jetzt also geklärt, welchen Grundbaustein wir brauchen. Das ist dieses überschüssige Acetylcoar, das wir eben, weil eben unsere Akonitase völlig am Schwitzen ist, nicht mehr rein über den Zitratzyklus verwertet kriegen. Und aus dem bauen wir jetzt unsere Palmetin- und Stearinsäuren.

13:11 Und Fabian hatte ja vorher angeteasert, dass hier ein Zellkompartimentwechsel stattfinden muss. Das AcetylcoA, das ja eigentlich in den Citratzyklus hätte gehen sollen, wenn unsere Akonitase nicht schon längst am Limit wäre. Das befindet sich ja im Mitochondrium, weil hier findet ja der Citratzyklus statt.

13:28 Die Fettsäuresynthese ist aber im Cytosol. Wir müssen also unser AcetylcoA, das wir als Grundbaustein ja unbedingt brauchen, raus aus dem Mitochondrium bringen, und dafür gibt es wie immer ein Shuttle, in drei Schritten. Die Zitratsyntase macht zunächst aus Acetylcoat, das wir ja im Überschuss jetzt nach unserer Tortenmahlzeit haben, und Oxalacetat-Zitrat.

13:50 Klingeling, das ist die erste Reaktion vom Citratzyklus, müssen wir nichts Neues dazulernen. Jetzt kommt das Citrat-Malat-Schuttle. Das transportiert uns Citrat über die innere Mitochondrimmembran nach außen und von dort weiter ins Cytosol. Und dort wartet jetzt die ATP-Zitrat Lyase, die uns das Zitrat wieder zurückreagieren lässt in AcetylcoA und Oxalacetat.

14:15 Wichtig ist hier aber, dass für diesen ganzen Transportprozess ein ATP verbraucht wird. Das heißt, für jedes AcetylcoA, das wir aus dem Mitochondrium ins Cytosol schleusen wollen, geht ein ATP verloren. Allgemein kann man sagen, die komplette Fettsäuresynthese ist ein Prozess, der recht viel Energie benötigt.

14:34 Nicht so stark der Shuttle, ne? Wenn man eine ATP braucht. Nicht so gut konzipiert. Da müssen Sie nochmal nachlegen, finde ich.

14:41 Ja, aber der Sinn ist ja schon, dass letzten Endes mehr Energie kommt.

14:46 Aber trotzdem, trotzdem, also trotzdem, nur mal so leichte Kritik nach oben, ja. Kann man nochmal nachlegen. Kann man, kann man machen. So, jetzt haben wir alles bereit für die Synthese. Wir haben das, was, äh, wir haben unser Alleskörner-Enzym Pass, wir haben unseren Grundbaustein, das Acetyl CoA im Cytosol, Traum.

15:05 Können wir loslegen, ne?

15:06 So, unser Enzym Acetyltransferase nimmt jetzt das AcetylcoA, spaltet das Coenzym A ab und setzt den Acetylrest auf die Tio-Gruppe des zentralen ACPs, also die SH-Gruppe. Also jetzt wird der Acetylrest an die FAS angebracht und zwar erst im Zentrum. Das hängt damit zusammen, dass da eben der Zugang ist zur FAS.

15:31 Und deswegen zentrales ACP. Und dann wird gleich im nächsten Schritt jetzt dieser Acetylrest auf das periphere ACP übertragen. So, das heißt, unser Acetylrest, unser C2-Körper, hängt jetzt am S-Atom vom peripheren ACP. So, und ab jetzt beginnt die Bodybuilderin zu arbeiten und es geht zyklisch weiter mit der Verlängerung letztlich unserer Fettsäurekette.

16:00 Ganz genau. Und das Prinzip funktioniert folgendermaßen. Hier wieder eine Parallele zum Fettsäureabbau. Wir haben ja immer in C2-Einheiten abgebaut und wir müssten auch jetzt unsere Fettsäurekette immer um zwei C-Atome verlängern. Dabei haben wir allerdings ein Problem. Jedes Mal, wenn wir die Ketten zusammenführen, also wenn wir wieder um eine Einheit verlängern wollen, fliegt uns ein C dabei ab.

16:22 Das ist einfach so, das müssen wir hinnehmen und damit müssen wir arbeiten. Und wenn wir jetzt unsere Kette immer um zwei Einheiten verlängern wollen, müssen wir einen C3-Körper jedes Mal dranbauen, weil eben bei der Verschmelzung ein C abfliegt. Wir müssen also, um unsere Kette zu verlängern, ja noch eine Vorbereitungsreaktion durchführen und müssen unser AcetylcoA zu einem C3-Körper machen.

16:44 Das macht die Acetyl-CoA-Carboxylase, die baut uns einfach noch ein C da dran und es entsteht MalonylcoA. Ganz, ganz großer MC-Alarm als Cofaktor brauchen wir hier Biotin. Jetzt haben wir MalonylcoA, unseren C3-Körper. Und die Herstellung von diesem Malonylcoat, das ist die Schlüsselreaktion. Die bestimmt unsere Reaktionsgeschwindigkeit und hier findet auch die komplette Regulation von der Fettsäuresynthese statt.

17:13 Zum einen haben wir hier eine Hemmung im Sinne des MalonylcoArs, das wir jetzt gerade hergestellt haben, hemmt die Acetylkanetin-Transferase 1. Wo zur Hölle kommt jetzt dieses Enzym nochmal her? Es könnte euch bekannt vorkommen aus dem Fettsäureabbau. Das war Teil dieses Shuttle-Systems. Und Sinn, warum wir jetzt hier ein Enzym vom Fettsäureabbau hemmen, ist, dass wir ja jetzt gerade eine Fettsäure synthetisieren und die soll bitte nicht, sobald sie fertig ist, direkt wieder abgebaut werden.

17:41 Wir wollen die ja irgendwie speichern und deswegen wollen wir nicht das, was wir uns jetzt gerade zusammenbauen, direkt wieder abbauen. Deswegen müssen wir den Fettsäureabbau, in diesem Fall die Acetylcarinitin-Transferase I, hemmen. Eine zweite Regulation ist die Hemmung der AcetylcoA-Carboxylas, also unser Schlüsselenzym.

18:03 Die wird einerseits gehemmt durch Glucagon, eben Zeichen von Kohlenhydratenmangel. Wir haben also die letzte Torte ist schon extrem lange her und wir sollten jetzt nicht Energie in eine Fettplauze verschwenden, da wir gerade Energie brauchen, weil wir Kohlenhydratenmangel haben. Außerdem Adrenalin, wenn wir vom Säbelzahntiger davon rennen, haben wir jetzt nicht Zeit und Energie, hier uns eine Fettplauze anzubauen.

18:29 Also wir haben keine Energie für den Bierbauch, sondern brauchen die jetzt gerade ganz woanders. Und dann ein sehr einfacher Regulationsmechanismus, wenn viel Palmetroilcoa, wir erinnern uns, das war der C16-Körper, also eines der Produkte im Überschuss vorhanden ist, wird unser Schlüsselenzym gehemmt.

18:47 Das ist eine ganz klassische Feedback-Inhibition. Als letztes, das waren jetzt alles Hemmverfahren, haben wir auch noch ein Aktivierungsverfahren. Wenn sehr viel Zitrat da ist, was ja signalisiert, dass wir viel Energieüberschuss haben, dann wird die Acetyl-CoA-Carboxylaste aktiviert. Das war jetzt ein ordentlicher Brocken, ne?

19:08 Genau, das war ein Brocken, aber am Ende von dem Ganzen steht im Prinzip noch die Bindung von MalonylcoA an die SH-Gruppe des zentralen ACPs. Und zwar kommt es da auch wieder zur Abspaltung von unserem Co-Ezym A. Das hat wieder das Malonyl quasi aktiv gemacht, da ist Energie in der Tioester-Bindung drin gespeichert.

19:30 So, und diese Energie wird jetzt quasi in die Anfügung vom Malonyl an die zentrale ACP gesteckt und das Enzym, welches diese Reaktion katalysiert, ist die ACP, Malonyl-Transacylase. Also auch hier eigentlich ein ganz logischer Begriff.

19:48 Also sind wir jetzt endlich da, wo wir hinwollen. Und das Schöne ist, Halleluja, jetzt ist mal wieder mal wieder wie es im Piano angesagt. Es ist einfach quasi, es ist nicht OHO, sondern Toho.

20:00 Nicht ganz. Ja, also wir müssen jetzt die Blätteroxidation rückwärts ablaufen. Wir haben überlegt, euch hier ein schönes Akronym zu liefern. Das hat aber nicht ganz so gut geklappt.

20:11 Lass uns bei Grader lassen.

20:13 Okay, Crada, finde ich auch nicht schlecht. Im Prinzip reicht es aber, wenn ihr euch Oh hot merkt und dann einfach immer das Gegenteil davon macht. Also man muss sich ja nur eins von beiden merken, wenn man sich das andere herleiten kann. Ich bin immer so ein bisschen Fan davon, wenn ich so wenig wie möglich lernen muss und lieber nochmal einmal überlegen und dann immer, okay, vorher habe ich oxidiert, jetzt muss ich reduzieren.

20:32 Feuer habe ich auseinander gebaut, jetzt muss ich zusammenfügen. Jetzt ganz kurz, damit wir euch alle auf demselben Stand abholen. Wir haben gerade einen C2-Körper am peripheren ACP und Fawen hat uns ja gerade gezeigt, wie das Malonylkoar, also unser C3-Körper, ans Zentrum gebaut wird. Und jetzt wollen wir den C2 und den C3-Körper, einer außen, einer in der Mitte, zusammenschmelzen.

20:57 Das ist die erste Kettenverlängerung. Wir erinnern uns bei der Beta-Oxidation, der letzte Schritt war die Thiose, also die Abspaltung. Jetzt müssen wir mit der Kondensation beginnen, also der Zusammenfügung von unserem Malonyl-ACP, der C3-Körper, und dem peripheren Acetyl-ACP, dem C2-Körper. Dabei fliegt ein C-Atom in Form von CO2 ab, das haben wir vorher angekündigt, sodass wir jetzt einen Acet-Acetylrest haben.

21:23 Also vier Cs aneinander und die hängen jetzt am zentralen ACP. Das Enzym, das das Ganze macht, ist die Acylmalonylkondensierendes Enzym. Ich habe es mit meinen Artikeln letztes Mal auch schon. Aber egal.

21:39 Ja, da wo beim Abbau eine Oxidation war, muss jetzt folgerichtig eine Reduktion stattfinden. Wir haben hier also eine Reduktion vom Keton zum Alkohol. Das heißt, unser doppelt gebundenes O-Atom mit den zwei freien Elektronenpaaren des Ketons wird zum Alkohol mit einer einfachen OH-Gruppe und einer Einfachbindung zwischen dem C und dem O.

22:04 Jetzt brauchst du ja aber noch einen Faktor, der die Elektronen für diese Reduktion überhaupt hergibt. Und das ist in dem Fall das NADPH. Dieses wird dann oxidiert und zwar von NaDPH plus H ⁇ zu NaDP plus.

22:19 So, wenn ihr euch jetzt erinnert, bei dem Fettsäureabbau hatten wir an der Stelle dann die Hydratisierung. Große Überraschung, jetzt müssen wir dehydratisieren. Das heißt, Wasser wird abgespalten und es entsteht jetzt zwischen den beiden C-Atomen wieder eine Doppelbindung. Es ist wirklich exakt das gleiche wie vorhin, nur rückwärts.

22:39 Genau, und im letzten Schritt war ja vorher auch wieder am Ende eine Oxidation. Hier haben wir dann also eine Reduktion. Hier wird wieder eine Doppelbindung zur Einfachbindung reduziert und als Kofaktor wird auch hier NADPH plus H plus zu NADP Plus oxidiert. So, dieser entstandene C4-Körper wird auf die periphere SH-Gruppe übertragen, er wird quasi nach außen in dieser Bodybuilderin verschoben und das hat den Sinn, dass jetzt die zentrale SH-Gruppe wieder frei ist, damit das nächste Mal, ihr erinnert euch, unser C3-Körper binden kann, um diesen wieder an den jetzt peripheren C4-Körper anzufügen.

23:26 Ganz genau. Und jetzt läuft dieser komplette Zyklus nonstop ab, bis wir eben unsere gewünschte Länge erreicht haben. Also wir haben den C3-Körper in der Mitte, den C2 außen, dann werden die beiden in der Mitte zusammengefügt, noch ein bisschen modifiziert, wieder nach außen gebracht, damit die zentrale Bindungsstelle frei wird und der nächste C3-Körper nachkommen kann.

23:45 Wenn ihr jetzt mitgedacht habt, dann ist euch klar, dass hier eben bevorzugt geradzaalige Fettsäuren entstehen. Klar, wenn wir eine Kette, die mit 2 beginnt, immer um 2 verlängern, kommt eine gerade Zahl dabei raus. Bevorzugt eben Palmetin und Sterinsäure, die Lieblingsfettsäuren unserer Farce-Bodybuilderin.

24:04 Wie immer gibt es Sonderfälle. Und Sonderfall 1 ist, wenn wir jetzt aber eben eine ungeradige Fettsäure brauchen. Fragt mich nicht warum. Es gibt einfach Situationen, in denen ungerazalige Fettsäuren benötigt werden. Und vielleicht könnt ihr euch erinnern, dass hier beim Abbau von ungerazaligen Fettsäuren Propionyl-CoA übrig geblieben ist.

24:25 Und genau das gleiche Prinzip nutzen wir hier auch. Wenn wir eine ungerazalige Fettsäure benötigen, fangen wir halt nicht mit einem C2, sondern mit einem C3-Körper an. Und zwar mit Propionyl-CoA. Statt Acetyl-QoA, wenn wir geradzahlige Fettsäuren bauen.

24:39 Sonderfall 2 ist also die Frage, was ist eigentlich, wenn wir Fettsäuren mit mehr als 18C-Atomen, also mehr als unsere Steridensäure, herstellen wollen. Es ist nämlich so, die Fass, die ist zwar stark, aber sie schafft auch nur unter heftigstem Steroidmissbrauch nur bis maximal 18C-Atomen zu synthetisieren.

25:01 Doping hat seine Grenzen, ne?

25:02 Genau, auch Doping hilft ihr da nicht weiter. An der Stelle, also eine Grenze ist Sterinsäure auch nicht, also auch mit Steroiden nicht zu überschreiten. So, um das jetzt aber weiterzutreiben und die Kette noch weiter zu verlängern, findet ein Prozess an der cytosolischen Seite des ERs statt. Und da findet jetzt die identische Kettenverlängerung statt, auch wieder mit unseren Reaktionen, Kondensation, Reduktion, Dehydratisierung und einer letzten Reduktion.

25:35 Ganz genau. Und alle guten Dinge sind drei. Wir müssen uns auch einen dritten Sonderfall anschauen, nämlich wenn wir ungesättigte Fettsäuren brauchen. Die brauchen wir tatsächlich, weil die auch die Membranfluidität und so weiter mit modellieren. Wir brauchen ungesättigte Fettsäuren, auch wenn wir zum Beispiel Arachidonsäure herstellen wollen.

25:52 Und wir müssen uns jetzt anschauen, wie wir diese Doppelbindung zwischen den C-Atomen da irgendwie reinbringen. Die Fettsäuresynthase kann das nämlich nicht. Die kann nur Einfachbindungen erstellen oder konfigurieren. Und wir brauchen jetzt ein Extraenzym dafür, beziehungsweise einen ganzen Enzymkomplex.

26:09 Und das sind die sogenannten Deserturasen. Und diese Desatorasen, da müssen wir jetzt auch gar nicht genau verstehen, wie die das machen, aber die sind in der Lage, Doppelbindungen einzufügen. Das können sie allerdings nur bis zum neunten C-Atom. Ab dann wird es denen zu wild.

26:23 Was wie alle Enzyme dann auch irgendwo beschränkt sind in ihren Möglichkeiten, in der Länge des Enzyms. Auf jeden Fall eine wichtige ungesättigte Fettsäure ist die Arachidonsäure. Und die hat jetzt noch einen anderen Namen, der zugegebenermaßen ziemlich lang ist. Und zwar wird die auch genannt Delta 5, 8, 11, 14 Eikosatetraensäure.

26:44 Die hat 20 C-Atome, aber es hat Struktur, weil diese Zahlen 5, 8, 11 und 14, stehen für die C-Atome, nach denen eine Doppelbindung kommt.

26:54 Absolut. Also ich finde den formalen Namen, auch wenn er jetzt ewig lang ist, aber ich finde den viel besser als Arachidonsäure, weil ich kann mir nicht merken, wobei Arachidonsäure die Doppelbindungen sind. Wenn er jetzt aber steht, Delta 5, 8, 11, 14, dann weiß ich ja genau, wo ich die Doppelbindungen ranbauen muss.

27:09 Also ich finde den Namen praktisch.

27:11 Ja, aber wir haben trotzdem ein Problem, weil wir sehen ja jetzt hier am Ende die Zahlen 11 und 14. Und wir erkennen auch, okay, das kann nicht durch die Desaturasen hergestellt werden, weil die können, wie gesagt, ja, nur bis zum 9. C-Atom die Doppelbindung einbauen. So, und jetzt müssen wir in unsere biochemische Trickkiste greifen, weil jetzt müssen wir uns diese Arachidonsäure selber herstellen.

27:37 Und dafür brauchen wir erstmal eine essentielle Fettsäure, die wir auch in der lipide Grundlagenfolge schon kennengelernt haben. Das ist die Linolsäure. Delta 9,12 Okta Dekadiensäure. So, und diese nehmen wir jetzt als Grundbaustein, um daraus die Arachidonsäure zusammenzufügen. Wenn unsere Desaturase schon nach dem 9.

27:58 C-Atom keine Doppelbindung mehr einbauen kann.

28:00 Ganz genau. Wir basteln jetzt also hier diese Linolsäure ein bisschen um. Und als allererstes baut uns die Desaturase eine Doppelbindung ein zwischen C6 und C7. Das ist erstmal total unlogisch. Wir brauchen ja eigentlich eine bei 5, 8, 11 und 14. Aber nehmt das mal hin, es ergibt alles gleich viel mehr Sinn.

28:22 Versprochen. Wir haben jetzt also Doppelbindung zwischen C6 und C7. Jetzt verlängern wir diese Fettsäure und zwar von vorne. Also wir bauen vorne an die Linolsäure zwei C-Einheiten dran und dementsprechend verschieben sich jetzt alle Doppelbindungen in der Nummerierung um zwei nach hinten. Aus zwischen 6 und 7 wird jetzt zwischen 6 und 8.

28:45 Zwischen 9, also bei C9 und C12 wird jetzt eben 11 und 14 draus. Und jetzt fehlt uns eigentlich nur noch die Doppelbindung zwischen dem C5 und dem C6-Atom. Und da kann ja unsere Desaturase noch prima arbeiten. Und die baut uns jetzt am C5-Atom noch die letzte benötigte Doppelbindung ein. Und wir haben eine fertige Arachidonsäure mit Doppelbindungen an 5, 8, 11 und 14.

29:12 Okay, erstmal einmal kurz durchschnaufen. Wir wissen, das ist eine vollgepackte Folge. Aber jetzt kommt nochmal ein wichtiges Thema. Und zwar, die Fettsäuren sind in ihrer freien Form eher unvorteilhaft, weil sie viel Platz brauchen. Und deswegen ist es in der Natur wie im Menschen so, dass die Triacylglyceride, also die, ja kann man sagen, der Anbau von drei Fettsäuren und die Kombination in einem Molekül die bessere Speicherform sind.

29:42 Deswegen wollen wir uns jetzt also anschauen, wie diese Tax eigentlich synthetisiert werden. Zunächst mal brauchen wir ja wieder unseren dreiwertigen Alkohol, nämlich das Glycerin. Und zwar müssen wir das aktivieren und zum Glycerin-3-Phosphat machen. So, auch unsere Fettsäuren sind ja in ihrer ursprünglichen Form sehr träge.

30:01 Deswegen müssen wir sie aktivieren. So, dafür kommt wieder unser Player Acetyl-CoA ins Spiel, dergleich wie auch bei der Beta-Oxidation. Und jetzt aufgepasst. Wir müssen also unsere Fettsäure, wir können sagen, unser Acyl aktivieren. Und das macht das Enzym Acety CoA-Synthetase, indem es das CoA vom AcetylcoA nimmt und ans Acyl dran setzt.

30:27 Und dann haben wir wieder unser AcylcoA, das, was wir eben brauchen für die Fettsäures-Synthese. Dabei ist es so, das Enzym Acylco-Synthetase, hat er ja eben die Synthetase im Namen, hier wird also ATP verbraucht.

30:41 Genau. Jetzt haben wir also unseren aktivierten Alkohol, also das aktivierte Glycerin in Form von Glycerin-3-Phosphat und wir haben unsere aktivierten Fettsäuren. Jetzt müssen wir diese reaktionsfreudigen Moleküle eigentlich nur noch ihr Ding machen lassen. Wir verknüpfen jetzt das Glycerin-3-Phosphat mit den beiden aktivierten Acylcoas, also wir bauen zwei Fettsäuren daran.

31:06 Als Produkt kommt raus ein zweifach acetyliertes Glycerin-3-Phosphat, also Glycerin-3-Phosphat, wo zwei Fettsäuren dranhängen. Man nennt das Ganze auch Phosphatidsäure. Jetzt, wir wollen ja drei dran bauen, müssen wir erstmal Platz schaffen für die dritte Fettsäure. Das heißt, wir knallen das Phosphat, das an unserem Glycerin dran ist, einmal weg und fügen eine dritte aktivierte Fettsäure, also wieder ein Acylrest da dran, unter Abspaltung von dem CoA, was eben an dieser Fettsäure dran ist.

31:37 Und tada, wir haben unsere fertige Triacylglycerid.

31:41 So, und das macht größtenteils die Leber als unser Big Player. Ich meine, deswegen ist es ja auch eine Leberfolge. Und transportieren können wir das dann wieder in unseren Pralinen dahin, wo es halt eben hin soll.

31:52 Gleich noch als kurzer Input, weil man sich ja fragen kann, okay, so eine AcylcoA-Synthetase, wieso verbraucht die jetzt ATP? Nimmt uns eigentlich Energie weg. Das ist halt für den Körper immer noch effizienter, da lieber ein bisschen Energie zu investieren und dann aber viel Energie gespeichert zu haben, die ja später auch wieder frei werden kann.

32:07 Deswegen kommt es dazu.

32:08 Man muss aber dazu sagen, dass diese Energiespeicherung am Ende trotzdem eine Minusbilanz hat. Also wir nehmen Energieverlust in Kauf mit der Prämisse, dass wir dann aber später einen Speicher haben, von dem wir in schweren Zeiten zehren können. Wir verlieren aber am Ende, wenn wir es dann de facto sehen, also wenn wir unseren Speicher wieder abbauen würden und Energie daraus gewinnen würden, würden wir nicht ganz so viel Energie gewinnen, wie wir da reingesteckt haben.

32:31 Das Ganze hat leider am Ende eine negative Bilanz. Wenn wir jetzt aber eine fette Torte gegessen haben, wohin mit der ganzen Energie lagst du.

32:43 Genau, so, und jetzt zum Ende. Gehen wir zum Cholesterin. Cholesterin ist irgendwie irgendwie im Volksmund, glaube ich, sehr schlecht behaftet. Verteufelt. Genau, verteufelt, Cholesterin immer böse, viel. Aber Cholesterin ist überlebenswichtig, sehr, sehr wichtig für die Zellen. Und deswegen müssen wir auch eine Möglichkeit haben, es aufbauen zu können, wenn man mal nicht genug über die Nahrung aufnimmt, weil es halt eben so wichtig ist.

33:11 In der lipide Grundlagenfolge haben wir ja die Isoprene schon angesprochen. Isopren ist ein C5-Körper mit zwei Doppelbindungen und der ist letztlich der Grundbaustein für unsere Cholesterin. Das ist eigentlich ein relativ intuitiver Aufbau und deswegen wollen wir uns den jetzt mal genauer anschauen. Zunächst mal die Frage, wer überhaupt Cholesterin synthetisieren kann.

33:36 Also im Prinzip können das alle Zellen und ja, haben wir auch die Ressourcen dafür, aber trotzdem findet die Synthese des Cholesterins meistens in der Leber, im Gehirn und im Darm statt. Cholesterin ist aus dem Grund also nicht essentiell, weil wir das nicht über die Nahrung aufnehmen müssen. Unser Körper kann es ja auch selber herstellen und trotzdem decken wir ein Drittel, meistens aber eben doch leider mehr, aus der Nahrung.

34:07 Also ein Drittel des Bedarfs decken wir aus unserer Nahrung.

34:09 Manchmal so ein paar schöne gekochte Eier reindrückt, da ist ja cholesterin schon mal schon steil.

34:14 Nicht so viele Eier essen, aber das ist super umstritten und da ändert sich auch die Empfehlung für die Ernährung immer wieder. Also unser Grundprinzip ist die Herstellung eines aktivierten Isoprens, um danach viele von diesen Isoprene-Einheiten zusammenzubauen und noch ein bisschen zu modifizieren, umzubauen, damit wir dann am Ende unser Cholesterin haben.

34:38 Und ja, diese Reaktionsschritte finden im Cytosol statt.

34:41 Am Anfang zumindest. Die Cholesterinbiosynthese, die wechselt andauernd ihre Kompartimente, aber keine Angst, ihr müsst hier keine Shuttle-Systeme lernen. Wir beginnen im Zytosol und wollen uns erstmal diese berühmtberüchtigten Isoprene, diese C5-Einheiten zusammenbauen. Als Grundbaustein nehmen wir dafür, wer hätte es gedacht, AcetylcoA.

35:04 AcetylcoA brauchen wir am Anfang zwei Stück, die wir miteinander verschmelzen, mit Hilfe der AcetylcoA, Acetyltransferase. Das ist eigentlich wieder ein sehr, sehr dankbarer Name. Also kann man sich super gut merken, der transferiert ein AcetylcoA auf ein anderes AcetylcoA. AcetylcoA, Acetyltransferase.

35:23 So, wir haben jetzt zwei Acetyl QA zusammengebaut und haben einen C4-Körper. Isopren besteht aber aus fünf. Was müssen wir also machen? Wir brauchen noch eine AcetylQA. Im Grunde genommen gleiche Reaktion wie gerade eben. Wir bauen einen C2-Körper wieder dran und das Produkt heißt jetzt 3Hydroxy 3-Methylglutary CoA.

35:48 Hier müsst ihr euch merken, HMGQA. Also dieser Enzymname in seiner Form, ich wurde den zumindest nie abgeprüft, aber HMG KoA ist super wichtig, ja. Also da bitte keine Abstriche machen. HMGQA als Produkte namen müssen wir uns auf jeden Fall merken. Merkt euch diese Schritte auf jeden Fall, also wie wir jetzt zwei Acetyl-QoA und dann ein drittes dran gebaut haben, diesen gleichen Stoffwechselweg, auch mit gleichen Enzymnamen und alles, werden wir nämlich in der nächsten Folge wieder brauchen, wenn wir uns einen anderen Stoffwechselweg anschauen.

36:21 Also hier einmal gelernt und doppelt genützt, wenn man das so sagen kann. Das Enzym, das uns jetzt unser drittes Acetyl-QA da dran baut, ist die HMG-QA-Syntase. Hier möchte ich noch ein bisschen Biochemi-Logik versuchen mit einzubauen. Unterschied Syntase versus Synthetase. Bei einer Synthetase brauchen wir ja ATP und hier ist es HMG-QA-Syntase, also ATP-unabhängig.

36:51 Warum müssen wir jetzt in dieses System keine Energie von außen zuführen? Naja, wir haben ja Acetyl-QoA und in diesem KoA, in dieser TioE-Serbindung, ist so viel Energie schon drinnen. Da müssen wir nicht auch noch von außen ATP reinbringen. Falls ihr euch also nicht merken könnt, war es jetzt HMGQA-Syntase oder doch HMGQA-Synthetase, überlegt, müssen wir in dieses eh schon mit KoA vollgepackte energetische Molekül noch von außen Energie reinbringen.

37:19 Nein, es kann also nur die HMGQA-Syntase sein. Wieder ein Enzym weniger, das wir auswendig lernen müssen und uns einfach herleiten können.

37:28 Und an dieser Stelle würde ich gerne aufrufen zu einem kleinen Trommelwirbel, um anzukündigen Enzym, beziehungsweise den wichtigsten Schritt der ganzen Cholesterin-Biosynthese überhaupt, nämlich, ich darf vorstellen, und das ist mir eine große Freude, die HMG KoA-Reduktase. Dieses Enzym reduziert unser HMG Ko zu Mevalonat.

37:51 Und das ist der entscheidende Schritt. Unser Redox-Partner, das NADPH, davon werden gleich zwei von NADPH plus 2H plus zu 2 NaDP plus reduziert. Äh, in dem Fall oxidiert. Wenn das Substrat reduziert wird, wird unser Redoxpartner oxidiert. Okay, und an der Stelle noch ein kleiner Ausblick in die Klinik.

38:16 Das ist tatsächlich ein Enzym, die HMGQA-Reduktase, wo wichtige Pharmaka in der Behandlung von Dyslipidemien ansetzen, nämlich die sogenannten Statine.

38:27 Tatsächlich ist das auch eines der wenigen Klinikfacts, die in der Vorklinik schon abgeprüft werden. Also an welchem Enzym die Statine, also Cholesterinsenker im Volksmund angreifen. Also an der Stelle ist der Klinikbezug tatsächlich auch Multiple-Choice-Fragen relevant. Also ganz, ganz großer Alarm allgemein bei diesem kompletten Schritt HMGKA-Reduktase, mega, mega Klausur-Alarm.

38:51 Genau, und an der Stelle, ich habe ja vorhin gesagt, dass die Reaktion der Cholesterin, beziehungsweise die Reaktionsschritte der Synthese des Cholesterins im Zytosol stattfinden. Nicht alle, weil jetzt geht es ins Peroxisom.

39:03 Ganz genau, wir haben jetzt unseren Grundbaustein, das Mevalonat, hier hergestellt und gehen jetzt ins Peroxisom, wo die nächsten Biosynthese-Schritte von unserem Cholesterin stattfinden. Wir wollen ja aus Mevalonat letztendlich Isopren herstellen. Bestenfalls ein aktiviertes Isopren, damit wir die miteinander verknüpfen können.

39:26 Dafür müssen wir jetzt Energie da reinbringen. Isopren ist super Reaktionsträger, ist ein unpolares Molekül, hat überhaupt keine funktionellen Gruppen oder sonst irgendwas und will eigentlich nicht reagieren. Das heißt, hier müssen wir richtig Energie von außen reinballern. Drei ganze ATP wollen wir in dieses kleine Mevalonat reinpressen, um hier ein reaktives Molekül zu erhalten.

39:48 Das tut weh. Drei ATP.

39:50 Es ist schon krass, einen riesen Energieverlust. Aber wir müssen in dieses Trägemolekül irgendwie Feuer reinmachen. Na gut, jetzt haben wir fast aktiviertes Isopren, aber wir haben ja drei AcetylcoA zusammengebaut. Wir haben jetzt sechs Cs da drinnen in diesem Mealonat. Das heißt, wir müssen noch einmal dekarboxylieren und erhalten letztendlich unseren C5-Körper-Produkt IPP.

40:14 Das ist das, was ich mir immer gemerkt habe. Ich finde den Namen unaussprechlich. Isopentenylpyrophosphat. IPP. Ganz kurz. IPP ist aktiviertes Isopren. Das können wir jetzt isomerisieren zu DMAPP. Dimethyl. Oh ne, Leute, ich lasse es bleiben. IPP und DMAPP, beides sind aktivierte Isoprene und wir brauchen auch beide zur Cholesterinbiosynthese.

40:42 Das war's, was jetzt im Peroxisom abläuft. Jetzt gehen wir wieder zurück ins Cytosol.

40:48 Zurück zu dir. Ja, und jetzt wird es zur Abwechslung eigentlich sehr einfach. Und ich bin auch froh, Clara, dass du die Begriffe IPP und D-MAP oder DMAPP schon eingeführt hast, weil jetzt kommt es zur Verknüpfung dieser beiden C5-Körper zum Geranylpyrophosphat, ein C10-Körper. So, und jetzt nehmen wir einfach Baukastenprinzip ein weiteres IPP, bauen wir dran und sind beim Pharnesyl-Pyrophosphat einem C15-Körper.

41:19 So, um unser Cholesterin herzustellen, brauchen wir jetzt ja einen C27-Körper. Wie kommen wir jetzt bitte da hin? Okay, wir nehmen noch zweimal Pharnesylpyrophosphat und sind damit also mit zwei C15-Körpern bei einem C30-Körper. Okay, immer noch nicht C also nicht 27. Wir müssen also noch drei Cs abbauen und jetzt endlich sind wir beim Cholesterin.

41:46 Ja, und diese Pharnesyl-Fusion zu einem C30-Körper und dieser Abbau und weitere Modifizierungen zum letztendlichen Cholesterin findet wieder woanders statt. Wir müssen jetzt nämlich ins glatte ER und dort werden eben die zwei Pharnesyle, die zwei Pharnesylpyrophosphate zu Squalen zusammengebaut, also unserem C30-Körper.

42:10 Ich weiß nicht, Squalen wird gerne mal gefragt. Das ist jetzt nicht die beste Merkhilfe, aber im Squalen, da steckt das Wort Qualen mit drin, ja. Qualen. Wir sind am Ende der Qualen mit unserer Cholesterinbiosynthese. Wir sind kurz vorm Ende und sind mit der Quälerei. Wobei, so schlimm finde ich es eigentlich gar nicht.

42:29 Ich finde die Cholesterinbiosynthese nicht so hart. Also man muss eigentlich nur mitzählen, ja. Erstmal von 5 auf 10, von 10 auf 15, auf 30 und dann nochmal drei weg.

42:39 Ja, genau.

42:40 Geht eigentlich. Egal. Jetzt wird Squalen weiter modifiziert zu Epoxisqualen. Wir bringen hier nochmal ein bisschen Druck in das Molekül rein, mit Hilfe so einer Dreiring-Struktur. Das ist eine Vorform von den Ringen, die dann im eigentlichen Cholesterin vorkommen. Wie genau müsst ihr meines Wissens nach nicht unbedingt wissen?

43:02 Was aber tatsächlich mal gefragt wurde, ist, dass Squalen zu Epoxisqualen wirkt. Merkt euch das einfach. Das bringt einfach nochmal ein bisschen Druck und ist die Vorform von dieser klassischen Cholesterin-Ringform, dieses Sterranengerüst mit den vier Ringen.

43:17 Ja, wenn ihr jetzt auch lernmäßig ein bisschen knapp bei in der Zeit seid, dann merkt euch vor allem so die ersten Schritte, vor allem die letzten erachten wir als so nicht so hyperrelevant. Aber noch eine Sache ist wichtig beim Cholesterin, nämlich dass ihr das bitte zeichnen könnt und wisst, wo zum Beispiel die OH-Gruppen sitzen und wo und wie viele C-Atome es gibt und dass ihr die auch richtig nummerieren könnt.

43:44 Okay, jetzt so wie immer gibt es keinen Stoffwechselweg ohne Regulation. Und gerade die Regulation der Cholesterinbiosynthese ist auch später klinisch relevant. Also jetzt nochmal fürs Grand Finale Öhrchenspitzen.

43:59 Genau. Bei Cholesterin haben wir vorher schon gedacht, denken die Leute immer an dieses Teufelszeug, von dem die Leute Herzinfarkt kriegen. Cholesterin ist überlebensnotwendig, aber damit es eben nichts im Herzinfarkt kommt, ist eine Regulation und zwar eine engmaschige Regulation hier super wichtig und dafür haben wir gleich drei ganze Regulationsmechanismen, damit hier die Cholesterin-Biosynthese nicht aus dem Ruder läuft.

44:22 Ja, und wie wir vorhin schon angeteasert haben, ist das zentrale Enzym, was hier reguliert wird, die HMG-QA-Reduktase. Zunächst mal, bevor wir zu ein bisschen fancier Sachen kommen in der Regulation, nochmal die klassischen. Wir haben eine Interkonvertierung, also einen Umbau letztlich dieses Enzyms, Formänderung durch Phosphorylierung an der HMG-QA-Reduktase.

44:46 Das übernimmt die AMP-abhängige Proteinkinase. Kinase bringt ein Phosphat hin zum Protein und die ist abhängig vom AMP. Das heißt, das ist auch sehr logisch, weil AMP ist ja sozusagen der Anzeiger, dass wir weniger ATP, also weniger Energie im Körper haben und wir haben keine Energie für den Aufbau von Cholesterin.

45:12 Deswegen hemmt das AMP über die Proteinkinase die HMG-QA-Reduktase und damit den Aufbau von Cholesterin. Zweiter Stoff, der letztlich auch einen Energiemangel im Körper signalisiert, ist das Glucagon und auch der setzt die Aktivität der HMG-QA-Reduktase herunter.

45:33 Ja, ist ja auch wieder GS, ne? Ist ja alles über GS gekoppelt.

45:38 Genau. Gleicher Signalweg. Ja, und jetzt nochmal im Gegensatz dazu das Insulin, das zeigt ja immer, dass genug Energie im Körper vorhanden ist, zum Beispiel in Form von Glucose, um sie in die Zellen aufzunehmen. Und das fördert jetzt die Dephosphorisierung. unserer HMGQA-Reduktase. Das heißt, sie wird enthemmt, ballert und ist aktiviert und fördert damit die Cholesterin-Synthese.

46:01 Genau, ganz wichtig, also hier die Interkonvertierung, also die Phosphorylierung von der HMG-Reduktase, inaktiviert sie. Das finde ich immer super schwierig. Manche Enzyme, wenn sie phosphoryliert werden, werden aktiv.

46:13 Ich finde es eigentlich einfach. Weil du darfst nicht auf Enzym-Ebene denken, sondern wir wissen aus Bauchgefühlen und aus Erfahrungen, was passiert, wenn wir gestresst sind oder was passiert, wenn wir gerade am Chillen sind. Und wenn man halt einfach logisch überlegt, dass wenn wir gerade gestresst sind, sprich Adrenalin wird ausgeschüttet oder wir haben Hunger, Glucagon wird ausgeschüttet, dann möchte ich keine unnötige Energie verbrennen.

46:34 Und ich kann mal für zwei Stunden auf Cholesterinsynthese verzichten. Und deswegen muss dieser Signalweg werden, und das, was man lernen muss, ist halt eben, welches Hormon an welchem Rezeptor bindet. Und das muss man lernen. Und ich weiß, Glucagon bindet an GS, sprich Proteinkinase A, also muss irgendwas phosphoryliert werden.

46:50 Das heißt aber, ich weiß aber auch, ich möchte kein Cholesterin aufbauen, weil das sehr energieaufwendig ist, sprich, dass diese Phosphorylierung inaktivierend wirken muss. Und so ist es eigentlich ganz einfach.

46:59 Ey, das ist mega logisch. Hätte ich wieder eine Sache weniger auswendig lernen müssen, wenn ich das vorher gewusst hätte.

47:04 Das Einzige, was man wirklich lernen muss, ist, welches Hormon, welcher Botenstoff an welchen Rezeptor bindet. Und danach kann man sich eigentlich aus gesundem Menschenverstand das meiste sehr gut herleiten.

47:16 Krass, okay. Ich verarbeite gerade Wissen, das mir in der Vorklinik sehr gut getan hätte und für euch geht es jetzt weiter mit einer nächsten Regulation. Die ist ein bisschen fancier als jetzt diese klassische Interkonvertierung, im Prinzip aber völlig simpel. Wir regulieren hier nämlich die Cholesterinbiosynthese, indem wir das Schlüsselenzym einfach abbauen.

47:37 Also wenn wenig HMG-QoA-Reduktase da ist, können wir auch wenig Cholesterin synthetisieren. Und das funktioniert folgendermaßen. Cholesterin sowie seine Vorstufen, also die ganzen C30, C15-Körper und was weiß ich, die erhöhen die Aktivität von bestimmten Proteasomen, die unsere HMG-QoA-Reduktase abbauen wollen.

48:00 Also hier mehr oder weniger eine Feedback-Inhibition. Ganz abgespaced ist dann die Regulation auf Transkriptionsebene. Hier gibt es auch einige Regulationsmechanismen mit Cholesterinsensoren und so weiter, die hier die Cholesterinbiosynthese beeinflussen. Das würde an der Stelle aber den Rahmen etwas sprengen.

48:20 Wen's interessiert, ich fand es super interessant, kann ich auf jeden Fall empfehlen, wer da ein bisschen tiefer in die Materie einsteigen möchte.

48:27 Genau. Und auch als ganz kurzer Nachtrag, genau eben an dieser HMG-Co-Arinuktase setzen jetzt unsere klassischen Cholesterin-Medikamente an, die Statine und hemmen das Ganze einfach. Wenn ich da diese Geschichte hemmmel, habe ich logischerweise weniger Synthese. Das heißt, ich komme besser damit klar, dass halt eben mein Patient, sorry, aber zu viel hohe Eierfrist und gekochte Eierfrist, Entschuldigung, und deswegen einfach zu viel Cholesterin aufnimmt, also kann man dagegenwirken.

48:52 Ganz kurz noch, um den Abbau in einem Satz zusammenzufassen. Ab in die Galle, ab in die Kacke, ab ins Klo. So kann man es vielleicht zusammenfassen. Das war der Abbau.

49:03 Kurz und Knackig. Ganz krass in Kurzform, aber genau.

49:05 Genau. So, was haben wir gelernt heute? Sehr lange Folge heute. Ich glaube, die längste, die wir bis jetzt hier hatten, wir sind schon mal in der Dreiviertelstunde. Tackspeicher sind die kompakteste Speicherform für Energie. Deswegen sehr wichtig. Zunächst müssen wir Fettsäuren synthetisieren und hier große Unterschiede zu deren Abbau.

49:24 Ist einmal findet es im Cytosol statt, dann haben wir einen Fettsäure-Synthese-Komplex. Die Verlängerung der Kette findet mit MalonylcoA statt anstatt AcetylcoA. Die vier zyklischen Schritte sind quasi genau das Gegenteil zu OHOT, also erst die Konservation, dann Reduktion, Dehydratisierung und Reduktion.

49:47 Es entstehen dabei vor allem Palmetin und Sterainsäure. Bei der Taktsynthese aktivieren wir Glycerin, also unser Grundgerüst zu Glysterin-3-Phosphat und lassen das Ganze dann mit drei Fettsäuren, die vorher mit CoA aktiviert wurden, reagieren zu einem Tak. Bei der Cholesterinbiosynthese wird aus einer aktivierten Isoprene-Einheit in verschiedenen Kompartimenten das Cholesterin zusammengebaut.

50:15 Die schrittbare Reaktion hierbei ist die HMGQA-Reduktase und macht HMG CoA zu Mevalonat. Die Regulation hier erfolgt größtenteils über Interkonvertierung, aber auch durch den Enzymabbau und auf Transkriptionsebene. So, Cidos und Versus, der folgt in die Podcast, Leber 3 ist geschafft. Fockstark, Freunde.

50:36 Fabian Clara, ich bin stolz auf uns. Haben wir richtig gut gemacht.

50:39 Ich weiß nicht, wie es euch geht, aber ich hatte am Anfang echt Angst, dass es hier so eine Burnout-Folge wird und am Ende war es nicht so viel.

50:45 Ich bin sehr zufrieden gedacht. Deswegen, liebe Freunde, danke, dass ihr zugehört habt. Falls ihr immer Lust habt, die Farce Bodybuilderin live zu sehen, folgt uns auf Insta.derFoxlinie Podcast, da kommt passend zur Folge immer Merkhilfe und Bilder. In diesem Fall halt eben ein Bild von der Farce Bodybuilderin.

51:05 Ansonsten würden wir uns über Feedback sehr freuen, ein paar Herzen auf Insta, ein paar Sternchen auf Spotify hilft uns sehr, weiterzumachen und an uns zu arbeiten. Damit viel Freude und wir sehen uns bei Leber 4. Macht's gut.

51:38 Für die Inhalte in diesem Podcast übernehmen wir keine Gewäre. Der Podcast kann den Besuch von Vorlesungen nicht ersetzen. Wir empfehlen das Studium von einstiegiger Fachliteratur über den Inhalt des Podcasts hinaus.

51:47 Für Risiken und Nebenwirkungen finanziellen Arzt und Apotheker.