PBC Leber: Harnstoffzyklus

0:41 Und jetzt überlegt ihr mal, was denkt ihr, welches Enzym könnte dann an dieser Stelle defekt sein, dass es zu genau dem Rückstau kommt.

0:51 Tim, sag's uns.

1:08 So, hallo und herzlich willkommen, liebe Freunde, zurück zu Situs Inversus, der Falkling Podcast. Heute mit mir hier ist die Clara.

1:15 Moin Leute und der Tim. Hallo.

1:18 Wie es geht weiter mit Leber. Wir haben schon viel über Leber gehört. Jetzt steigen wir ein eigentlich in den letzten großen Stoffwechselweg, wenn man so will. In unserer Atemluft sind 87% Stickstoff drin. 78, Entschuldigung, 78% Stickstoff. Und ich habe mich schon immer gefragt, warum, weil irgendwie, man kann es nicht benutzen.

1:42 Von wegen. Das ist ein wichtiger Bestandteil sogar.

1:46 Genau. Denn es ist ein wichtiger Bestandteil von Proteinen und Nukleotiden und vielen weiteren Dingen. Überall da, wo ein N ist. Man kennt es aus der Chemie. Und wichtig ist, dass es in unserem Körper dafür einen Kreislauf gibt, den Stickstoffkreislauf. Ja, weil unser Stickstoff als Gas sollte jetzt vielleicht nicht so frei rumfliegen in unserem Körper, aber nicht so optimal, sondern ist in den meisten Fällen im Ammoniak gebunden, beziehungsweise eigentlich im Ammonium-Ion, Ammonium-Ion, das ist ein schönes Wort.

2:18 Oder eben in funktionellen Gruppen, die ganz besonders in der Aminogruppe in Aminosäuren gebunden.

2:23 Da fällt mir sogar gerade ein, dass Stickstoff sogar richtig gefährlich sein kann, wenn er frei im Körper rumfliegt. Vielleicht sagt euch Taucherkrankheit was, wenn man zu schnell aus großen Tiefen aufsteigt, dann perlt dieser Stickstoff aus und man kriegt dann Gasembolin.

2:37 Genau. Und deswegen jetzt umso wichtiger Stickstoffstoffwechsel. Okay, let's go. Ganz kurze Werbung.

2:45 Gerade beim Faktenlernen habe ich immer wieder mal so richtig Motivationsprobleme. Und meine Methode to go ist es deswegen, abwechselnd verschiedene Kanäle anzusteuern. Den Forclining-Podcasts gibt es also auf die Ohren und Meditrix bietet den perfekten visuellen Input aus Merkbildern und Erklärvideos.

3:00 Und das löst jetzt nicht nur meine Motivationsprobleme, sondern verknüpft auch noch diese Lerninhalte und führt deswegen nachhaltig zum Erfolg. Und vor allem in Kombi mit dem 30 bzw. 50 Tage Physikumslernplan bietet Meditrix eigentlich den perfekten Begleiter durch die Vorklinik.

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3:32unknown Das war's schon.

3:33 Genau, also Thema Stickstoff ist im Körper eben vor allem bei Proteinen relevant. Und wir wollen uns jetzt in den nächsten zwei Folgen noch mit Stickstoff im Abbau beschäftigen, einmal, nämlich im Harnstoffzyklus. Da geht es dann später darum. Ja, Stickstoff muss irgendwie auch aus unserem Körper rauskommen.

3:52 Und andererseits Stickstoff als wichtiges Element in Aminosäuren. Und bei Aminosäuren, da gibt es auch alle möglichen Reaktionen, die wirklich relevant sind, die auch für Prüfungen, aber auch fürs Leben als Arzt oder als Ärztin relevant sind. Und deshalb wollen wir uns mit dem Aminosäurestoffwechsel heute auch schon grundlegend beschäftigen.

4:14 Was gibt es da für Reaktionsmechanismen und in der nächsten Folge dann wirklich ganz tief im Detail, weil das einfach ein großes Thema ist, was wir einmal hier möglichst gut verpacken wollen, damit es dann für die Prüfungen klar ist. Gut, aber fangen wir mal ganz, ganz basic an. Der Körper baut täglich so 250 bis 300 Gramm Protein ab und etwa die gleiche Menge auch wieder auf.

4:40 Das ist ungefähr 3% der Proteinmasse des Körpers, die da täglich neu produziert wird. Und wenn das sich eben die Waage hält mit Auf- und Abbau, spricht man von einer ausgeglichenen Stickstoffbilanz. Positive Stickstoffbilanz gibt es auch, dann würde mehr Stickstoff aufgenommen, als ausgeschieden wird.

5:00 Ist zum Beispiel sinnvoll und auch essentiell wichtig in Wachstumsphasen oder auch in der Schwangerschaft. Und auf der anderen Seite kann eben auch mehr Stickstoff rausgehen. Da spricht man dann von einer negativen Stickstoffbilanz. Wenn zum Beispiel das aus der Nahrung aufgenommene Protein nicht ausreicht, dann kommt es zum Abbau von Aminosäuren aus körpereigenen Proteinen, eben zum Beispiel aus Muskulatur.

5:24 Und deshalb, da davor haben ja die ganzen Pumpe auch immer viel Angst.

5:28 Deshalb immer schön genug Futtern.

5:30 Immer schön genug Proteine aufnehmen. Okay, und genau, woher kommen Proteine und Aminosäuren? Natürlich aus der Nahrung. Entweder aus Pflanzen oder aus Tieren. Und im Blut liegen Aminosäuren dann entweder frei, direkt im Blut vor oder eben im Gewebe. Und dieser Pool an Aminosäuren, die frei vorliegen, ist aber relativ klein.

5:52 Das sind nur so 100 Gramm. Und eben damit nur ein kleiner Teil der Aminosäuren im Körper. Der Rest ist alles in Proteinen.

6:01 Genau, wie Tim gerade eben richtig angedeutet hat, müssen wir den Stickstoff ja auch irgendwie wieder loswerden. Und das funktioniert bei uns Menschen über Ausscheidung in Form von Harnstoff. Harnstoff wird, ich glaube, der Name suggeriert, so ein bisschen dann über den Urine ausgeschieden. Und gerade eben ja auch angesprochen, freier Stickstoff ist nicht gut.

6:20 Wir müssen Aminostickstoff in irgendeiner Form durchs Blut transportieren können und das findet mittels Glutamin bzw. Alanin statt. Und von dort kann es eben von A nach B transportiert werden und von einem Molekül auf andere Moleküle übertragen werden. Und damit wären wir jetzt eigentlich bei den Grundreaktionen vom Aminosäurestoffwechsel.

6:40 Genau, weil bevor wir jetzt wirklich einsteigen, möchten wir quasi nochmal das Handwerkszeug eines jeden Aminostoffwechslers und Stoffwechsellerin durchgehen. Und die drei Grundreaktionen, die Trans-, die Desaminierung und die Dekarboxylierung nennen.

8:10 Genau, bei der Transaminierung, wie es der Name eigentlich sagt, wird eine Aminogruppe von einem Molekül auf ein anderes transferiert. Die beiden Moleküle, die wir dafür brauchen, ist einmal eine Ketosäure und eine Aminosäure. Jetzt nehmen wir die Aminosäure, äh, die Aminogruppe von der Aminosäure und packen die auf die Ketosäure drauf.

8:31 Vielleicht geht es euch jetzt bei mir, ich muss zugeben, Biochemie war nie so 100 pro meine Stärke. Und ich habe mich gefragt, was sind jetzt eigentlich Ketosäuren? Und die sind vom Aufbau eigentlich den Aminosäuren ganz ähnlich. Ich meine, das Einzige, was sich ja hier ändert, ist die Aminogruppe, die wir von einem Molekül aufs andere schieben.

8:48 Bei der Aminosäure sitzt ja dann am Alpha-Caturm diese Aminogruppe und bei der Ketosäure eben stattdessen eine Ketogruppe. Und ein einfaches Beispiel für eine Ketosäure, das wir aus dem Zitratzyklus kennen, wäre zum Beispiel das Oxalacetat. So, jetzt haben wir eine neue Ketosäure gebildet aus unserer alten Aminosäure.

9:10 Das Enzym dafür nennt man Aminotransferase. Je nachdem, welche Reaktion dann stattfindet, haben die auch nochmal spezifische Namen. Davon hört ihr dann aber in der neuen Folge mehr. Und jetzt, Achtung, ganz großer MC-Alarm. Die Aminotransferase braucht als prosthetische Gruppe das Pyridoxalphosphat, kurz Pulp.

9:31 Und jetzt haben wir eigentlich alles, was wir brauchen. Wir haben unsere Aminosäure, wir haben die Ketosäure, das passende Enzym mit der passenden prosthetischen Gruppe und die Reaktion kann ablaufen. Als erstes bindet Aminosäure Nummer 1 ans aktive Zentrum unseres Enzyms und geht eine kovalente Bildung mit dem Pulp ein.

9:49 Im zweiten Schritt kommt es dann zur Abspaltung der ersten Ketosäure aus dieser gerade gebundenen Aminosäure und am Pulp hängen, bleibt nur noch die Aminogruppe. An dieser Aminogruppe können wir jetzt unsere Ketosäure 2 anbau und es entsteht daraus die zweite Aminosäure, die dann am Ende der Reaktion aus dem Pulp wieder abgespalten werden kann.

10:12 Ja, damit es noch ein bisschen klarer wird, hier noch ein Beispiel. Also nehmen wir mal Glutamat. Das ist eine Aminosäure und ist jetzt einfach mal unsere Aminosäure 1. Und wenn von Glutamat NH2 abgespalten wird, ja, so und es bleibt ja am Pyridoxalphosphat hängen, dann bekommen wir Alpha-Ketogluterat, quasi die zu Glutamat korrespondierende Ketosäure 1.

10:37 Und das NH2, was jetzt ja noch am Pyridoxalphosphat hängt am Enzym, das können wir jetzt auf eine andere Ketosäure übertragen, zum Beispiel auf das Oxalacetat. Wodurch dann eine Aminosäure 2 entsteht, nämlich in dem Fall dann Aspatat.

10:55 So, erste Reaktion wäre abgehakt, kommen wir zu Nummer 2 der Desaminierung. Und auch hier, ich muss sagen, die Namen sind da wirklich super für uns gewählt zum Lernen. Hier wird einfach eine Aminogruppe abgespalten und das kann auf drei Artweisen passieren.

11:10 Nämlich oxidativ, hydrolytisch und eliminierend. Schauen wir uns die einzelnen Reaktionen kurz an. Wir können einmal oxidativ desaminieren. Das bedeutet, zunächst wird die Aminosäure oxidiert und dann einfach die Aminogruppe abgespalten. Und das geht nur mit Glutamat. Und das Enzym hier ist die Glutamat-Dehydrogenase.

11:34 Dehydrogenasen kennt ihr ja auch aus dem Citratzyklus und so. Die machen immer irgendwie eine Oxidation. Und dementsprechend brauchen wir auch einen Kofaktor, der dann die Elektronen aufnehmen kann. Und das ist in dem Fall entweder Na D plus oder NaDP plus. Es geht beides. Und wenn wir diese Aminogruppe abspalten, dann entsteht aus dem Glutamat das Alpha-Ketogluterat.

12:03 Gut, kommen wir zur zweiten Desaminierung. Das wäre die hydrolytische. Und da wird die Aminogruppe abgespalten unter Einbau von Wasser. Deshalb hydrolytisch. Das funktioniert bei Glutamin und Asparagin. Und das Enzym ist dann einfach die Glutaminase oder eben die Asparaginase. Die dritte Desaminierung ist eliminierend.

12:26 Da wird die Aminogruppe abgespalten und zusätzlich wird auch noch Wasser eliminiert, also auch noch abgespalten. Das funktioniert einfach mit den Aminosäuren, die eine SH- oder eine OH-Gruppe enthalten. Also Serin, Treonin und ein bisschen weniger, aber auch da beim Cystein. Und der Kofaktor ist hier auch wieder das Pyridoxalphosphat.

12:49 Ihr merkt schon, meistens ist der Kofaktor beim Aminosäurereaktionen irgendwie Pyridoxalphosphat.

12:55 Genau. Okay, das heißt, jetzt haben wir mit dem Amin rumgespielt. Jetzt ganz kurz nochmal zum Carboxy. Können wir nämlich auch abhauen.

13:04 Also genau, wie Carboxylieren. Aminosäure, der Name ja schon sagt, haben wir einmal vor allem die Aminogruppe und dann natürlich die Säuregruppe, also die Carboxylgruppe.

13:14 Genau. Und die können wir auch loswerden. Dekarboxidiert haben wir auch schon mal in anderen Zusammenhängen. Grundsätzlich bei Aminosäuren geht es eigentlich mit fast allen Aminosäuren, die es so gibt. Dadurch entstehen die sogenannten biogenen Amine. Das ist irgendwie auch ein spannendes Ding, was auch in späteren Organen nochmal zu tragen kommt, weil zum Beispiel, wenn ich jetzt Lutamat nehme und decarboxyliere das, dann kommt da GABA raus, also Gamma-Aminobuttersäure, was ja ein sehr, sehr wichtiger Neurotransmitter ist.

13:43 Also biogenes Amin, kann man sich mal merken, ist so eine Geschichte, die kommt immer wieder. Wer hätte es gedacht, dazu braucht man Dekarboxylasen und die auch wieder, Tim hat so wie immer recht, braucht Pulp. Also Pulp zieht sich durch, da lohnt es sich wirklich einfach, sich pauschal zu merken, Pulp braucht man immer und dann diese zwei, diese ein, zwei kleinen Ausnahmen, die es halt eben gibt, sich dazu zu merken.

14:06 So rum finde ich es immer einfacher.

14:08 Genau, also fast immer. Aber genau, und nochmal für die, die sich jetzt mit der Erklärung von biogenen Amin vielleicht noch nicht zufrieden geben. Im Grunde ist das sehr ähnlich wie so eine Aminogruppe. Bloß bei der Aminogruppe hat man ja so einen Stickstoff und da hängen Wasserstoffatome dran. Und bei biogenen Amin hängen da eben andere Reste an dem Stickstoff dran als Wasserstoff.

14:30 Ja, vielleicht hilft das.

14:32 Ja. Die One-on-One-Kiste, die Werkzeugkiste, ist zugeschlossen. Das sind eigentlich die drei Reaktionen, die wir brauchen. Also würde ich sagen, in Medias Res.

14:44 Auf Deutsch, bitte.

14:45 Let's go.

14:48 Ja, ich hatte kein Latein. Ich habe mich jetzt hiermit geoutet. Okay.

14:54 Let's go. Stark, oder?

14:58 Wo waren wir? Genau. Ihr habt vielleicht gemerkt, dass bei diesen ganzen Reaktionen immer wieder mal Ammonium oder Ammoniumion angefallen ist. Und das ist bei diesen Abbauprozessen von den Aminosäuren immer wieder mal relevant. Ammoniumion oder Ammoniak bzw. NH4-, das ist eigentlich super wasserlöslich und könnten wir eigentlich perfekt im Blut transportieren, dann zu den Nieren bringen und ausscheiden.

15:25 Wir machen es aber nicht. Warum? Ammoniak kennt ihr sicherlich als stechend, stinkenden Geruch, also richtig, richtig übel. Und so üble Gerüche sind eigentlich evolutionär recht sinnvoll, denn die warnen uns vor großen Gefahren. Und die ist hier auf jeden Fall gegeben. Ammoniak ist sehr toxisch und kann problemlos die Bluthirnschranke überschreiten und treibt dann im ZNS sein Übel.

15:50 Zum einen wirkt es direkt neurotoxisch und zum anderen versucht der Körper dann das Ammoniak, das es eben über die Bluthirnschranke ins Gehirn geschafft hat, in Glutamin zu fixieren. Und das Glutamin ist dann aber wiederum osmotisch aktiv. Und wenn es in die Zellen hineingelangt, führt es dann dort zu Zellschwellung.

16:08 Und das führt dann zu Hirndruck bis hin zu Koma und Tod. Wir merken uns also, Ammoniak bzw. die Ammoniumionen müssen raus.

16:16 Ja, ich glaube, dass das mit der Zellschwellung ist noch nicht komplett 100% gesichert, aber es ist auf jeden Fall eine Genau, das ist eher so eine Arbeitshypothese.

16:24 Aber klingt logisch, finde ich.

16:26 Wo wir uns auf jeden Fall einig sind, ist, dass Ammoniak gefährlich ist und um diesen eben zu eliminieren, brauchen wir den Harnstoffzyklus.

16:34 Wer damit?

16:34 Dieser wandelt dann die Ammoniumionen in der Leber, in das unschädliche Molekül Harnstoff um. Das wird dann übers Blut in die Nieren transportiert und dort über Urin ausgeschieden.

16:45 Okay, also was dieser Harnstoff?

16:47 Ja, was ist Harnstoff? Im Grunde ist es eine wirklich leicht zu merkende Struktur. Stellt euch einfach ein zentrales Kohlenstoffatom vor und daran mit einer Doppelbindung ist ein Sauerstoff und dann noch zu beiden Seiten jeweils eine Aminogruppe. Wir haben also insgesamt einfach zwei Aminogruppen an einem C dran.

17:09 Und das ist ganz cool, weil pro ausgeschiedenem Harnstoff eliminieren wir ja gleich zwei Stickstoffatome.

17:20 Okay, Harnstoff ist geklärt. Jetzt ist doch die Frage, was ist jetzt dieser Harnstoffzyklus?

17:25 Bevor wir da jetzt in aller Detailtiefe reinsteigen, erstmal Harnstoffzyklus ganz simpel auf die Basisreaktion runtergebrochen. Im Grunde genommen wollen wir aus einem Ammoniumion, Bicarbonat und Aspartat, aus dem wir uns ein zweites Ammoniumion raussnacken, mit Hilfe von ordentlich Energie, am Ende Harnstoff herstellen und als weiteres Produkt erhalten wir auch noch Fumarat.

17:51 Das war jetzt sehr, sehr, sehr vereinfacht. In Wirklichkeit läuft das Ganze zyklisch ab und ähnlich wie beim Zitratzyklus haben wir am Ende wieder das gleiche Molekül, mit dem wir angefangen haben. Das Ganze erstreckt sich außerdem über zwei Zellkompartimente, dazu gleich nochmal mehr. Das heißt, unsere vereinfachte Version soll jetzt einfach der Orientierung dienen, reicht aber noch lange nicht aus.

18:15 Gut, also das war jetzt quasi der Schnelldurchlauf und jetzt das Ganze nochmal Schrittchen für Schrittchen.

18:21 Wir starten im Mitochondrium. Und dort haben wir einmal Hydrogencarbonat, also ganz normal HCO3-, was mit freiem Ammonium, also NH4 P, reagiert. Und dieses Ammonium kommt entweder aus Glutamat oder aus Glutamin, wird es freigesetzt. Außerdem brauchen wir für diese Reaktion zwei ATP. Und dann entsteht aus Bicarbonat und Ammonium Carbamolphosphat.

18:49 Das ist letztendlich einfach das Hydrogencarbonat, wo noch ein Stickstoff dran gebunden ist und über eine Esterbindung hängt dann noch so ein Phosphatrest dran. Ja, eigentlich gar nicht so wild. Und das Enzym, was hier gebraucht wird, ist die mitochondrielle Carbamoylphosphat-Synthetase 1. Also Synthetase bedeutet ja schon, ich brauche einen Co-Faktor, ATP, der mir die Energie liefert.

19:16 Und warum jetzt Synthetase 1? Ja, es gibt leider noch ein Enzym, was genauso heißt, bloß eben Carbamoylphosphat-Synthetase 2. Das liegt aber nicht im Mitochondrium, sondern im Zytosol vor. Und ist dort, Leo, erinnerst du dich noch dran an die Folge für das Zuständige.

19:36 Ja, das Grüße gehen raus an den Wimmer und an Jü, die uns die Pyramidinsynthese näher gebracht haben in den Basics-Folgen.

19:43 Genau. Aber wir sind jetzt bei der Synthetase 1 im Mitochondrium. Gut, hier gehen also wie gesagt auch zwei ATP drauf, denn eigentlich läuft das Ganze nochmal in kleinschrittigeren Reaktionen ab. Erstmal muss das Reaktionsträge Hydrogencarbonat mit ATP zu Carboxyphosphat aktiviert werden. Und Carboxyphosphat reagiert dann mit freiem Ammonium zu Carbaminsäure unter Abspaltung von Phosphat.

20:13 Und die ist aber dann auch wieder inaktiv und Reaktionsträge. Und dann brauche ich ein zweites ATP, um die wiederum zu aktivieren zu Carbamoylphosphat. Ich weiß nicht, ob man das jemals in dem Detail wissen muss, aber deshalb brauchen wir zwei ATP. Und das Ganze hier ist eine absolut wichtige Reaktion, weil das ist die Schrittmacher-Reaktion.

20:34 Und dementsprechend wird auch hier reguliert. Und zwar wird diese Carbamylphosphat-Synthetase durch N-Acetylglutamat allosterisch reguliert. Was das ist, erklären wir später noch.

20:47 Okay, also Carbomyylphosphat ist entstanden, aber wie geht's weiter?

20:51 Im nächsten Schritt bauen wir unser entstandenes Carbomyllphosphat. Das haben wir jetzt schon aktiviert. Das kann die Reaktion kaum erwarten. Das bauen wir jetzt an Ornithin dran und als Produkt erhalten wir Citrullin. Das Enzym ist auch hier dankbar benannt. Das ist die Ornithin-Transkarbamylase. Ornithin, was soll das jetzt sein?

21:12 Das Ganze ist auch eine Aminosäure. Warum die uns vielleicht weniger bekannt vorkommt, liegt daran, dass es eine nicht-proteinogene Aminosäure ist. Vom Aufbau her, die besteht aus 5 C-Atomen. Wie bei jeder Aminosäure haben wir ein Alpha-C-Atom, wo die Aminosäurengruppe dranhängt, dann drei weitere C-Atome und am Ende hängt hier eine zweite Aminogruppe, also ein NH3 nochmal mit dran.

21:37 Und an dieses zweite N, also an dieses zweite Stickstoffatom, wird jetzt unser Carbomoylphosphat dran gebaut. Und wie gesagt, diese Reaktion, die läuft freiwillig ab, da wir ja gerade eben vorhin das ATP investiert haben und jetzt ist eben genug Energie unter Abspaltung von diesem Phosphatrest für diese Reaktion vorhanden.

21:58 So, dieses Citrillin wird dann im nächsten Schritt aus dem Mitochondrium ins Cytosol transportiert. Hier findet also ein Kompartimentwechsel statt. Und das macht für uns der Ornithin-Citrolin-Antiporte.

22:10 Ja, ist ganz cool, ne? Also der bringt gleichzeitig wieder Ornitin rein, damit nächstes Carbamoylphosphat reagieren kann und schleust das Citrulin ins Cytosol. Und dort kommt der weitere Ausgangsstoff, den wir noch brauchen, hinzu. Nämlich reagiert Citrolin jetzt im Zytosol mit Aspartat zu Argininosuccinat.

22:31 Das Ziel ist eigentlich hier, diese zweite Aminogruppe für den Harnstoff zu bekommen. Aspartat ist nämlich auch ein Stickstoffdonor und wird hier im Grunde einfach am Citrillin angebaut. Und das Enzym ist wieder sehr logisch benannt. Das ist nämlich die Argininosuccinat-Synthetase. Synthetase bedeutet, wir brauchen hier wieder ATP.

22:56 Sonst wird es einfach nur Syntase heißen. Ja, und Aspartat ist nämlich einfach auch sehr träge und muss aktiviert werden. Und hier wird ATP aber nicht einfach zu ATP, nicht einfach zu ADP, also Adenosin-Diphosphat und Phosphat gespalten, sondern zu Adenosin Monophosphat, also AMP und Pyrophosphat, also zwei Phosphate.

23:21 Und dann werden diese zwei Phosphate auch nochmal gespalten. Ich hoffe, das hat jetzt Sinn ergeben. Der Punkt ist, wir haben zweimal die Spaltung von einer energiereichen Bindung. Nämlich einmal, wenn von ATP Pyrophosphat abgespalten wird. Und dann nochmal, wenn das Pyrophosphat selbst gespalten wird.

23:40 Deshalb haben wir zwar eigentlich nur ein ATP verbraucht, aber zwei energiereiche Bindungen. Und haben jetzt aber dafür unser Argininosoxinat.

23:49 Genau, jetzt haben wir gerade aus zwei Modulationen, Molekülen Ageninosuccinat zusammengebaut und jetzt wollen wir es im nächsten Schritt wieder spalten und zwar diesmal hinter dem Stickstoffatom. Wir haben ja Ageninosuccinat so gesehen nur benutzt als Stickstoffdonor und diese Spaltung, die passiert durch das Enzym Argininosukzinase bzw.

24:10 Argininosukzinat-Lyase. Der Name sagt eigentlich schon, was genau hier passiert. Es entsteht auf der einen Seite Aginin und es entsteht das Fumarat, das ähnelt dem Succinat sehr. Der einzige Unterschied ist eigentlich, dass Fumarat hier eine Doppelbindung in der Kohlenstoffkette hat. Fumarat kennen wir aus dem Citratzyklus und kann jetzt problemlos in diesen eingeschleust werden.

24:34 Und weiter geht's bei uns mit dem Aginin.

24:38 Ja, das Arginin, das hat auch nicht viel Spaß. Das wird nämlich auch gleich wieder gespalten durch die Arginase. Und diese Spaltung erfolgt hydrolytisch. Man braucht also auch Wasser. Und dabei entsteht jetzt endlich unser Harnstoff. Und zusätzlich noch ein Ornithin. Das heißt, ihr merkt schon, wir sind schon fast am Ende.

25:03 Und Harnstoff, wie gesagt, dieses Kohlenstoff mit einem Sauerstoff und zwei Aminogruppen. Richtig cool, können wir jetzt über das Blut zur Nähe bringen und dann über den Urin ausscheiden. Und jetzt haben wir aber das Ornithin auch wieder vorliegen. Und Leo, wie kommt das Ornitin jetzt zurück aus dem Cytrosol ins Mitochondrium?

25:24 Er hat aufgepasst, Schritt Nummer drei. Der Ornitin-Citrullin-Antitporter, weil auf der anderen Seite war das Mitochondrium natürlich schon wieder fleißig und hat das nächste Carbamoryl-Phosphat aufs Ornithin addiert, hat uns ein Citrullin hergestellt und somit kann ich direkt das Ornithin, was wir gerade eben hergestellt haben, und das neue Citrulin austauschen und die ganze Bude läuft weiter.

25:43 Perfekt. Und dann steht eben wieder Ornithin im Mitochondrium zur Verfügung und kann in die nächste Harnstoffzyklusrunde gehen.

25:51 Also die Quintess. Die Quintessenz von dem Ganzen ist jetzt, dass dieses Drehscheiben, also dieses zyklische Prinzip, mega praktisch ist, weil wir unsere Intermediate nicht verbrauchen. Also wir hören im Prinzip genauso auf, wie wir angefangen haben, und zwar mit dem Ornithin. Das Ganze ist energetisch allerdings sehr aufwendig.

26:11 Ihr habt ja gehört, wir verbrauchen insgesamt drei ATP, beziehungsweise wie es Tim wunderbar erklärt hat, es gehen vier energiereiche Bindungen am Ende drauf. Einmal am Anfang bei der Synthese vom Carbamoylphosphat, da gehen zwei ATP drauf, weil wir bei den Einzelschritten jeweils unser Produkt wieder reaktiv machen müssen.

26:30 Und das letzte ATP, das geht dann drauf bei der Argininosuxinat-Synthetase. Und dort brauchen wir dann allerdings nur ein ATP und dafür aber zwei energiereiche Bindungen auf.

26:44 Genau. Das ist auch so ein bisschen so eine Sache, wo man reingeritten werden könnte von erdwaigen Prüfern, weil man streng genommen drei ATP braucht, aber vier energiereiche Bindungen. Und ich habe beide Fragen schon gesehen und ich finde das ziemlich fies. Also MC-Alarm, sei darauf gefasst, dass man da gegebenenfalls einen kleinen Fallstrick konstruieren kann als Fragesteller.

27:07 Ja, und jetzt hatten wir ja vorhin schon kurz über Regulation gesprochen. Die Schlüsselreaktion war nochmal klarer.

27:16 Genau, Schlüsselreaktion war die Herstellung von unserem Carbamoylphosphat, das für uns die Carbamoylphosphat-Synthetase 1 übernimmt.

27:25 Übrigens, sorry, ich bin da gerade voll drin, weil ich habe so ein Sohnografie-Tutorium gegeben und das bestand so daraus, dass ich die ganze Zeit Fragen gestellt habe. Ja, also die ist das, wo würdest du jetzt die Niere vermuten? Also die ganze Zeit so durch die Karte. Deshalb bin ich da gerade noch sehr drin.

27:44 Thema hat Didaktiksschulung, man merkt es.

27:46 Das heißt, du warst dann so ein Tutor, der die Leute richtig beim Namen aufgerufen hat, dass man der Frage auch gar nicht ausweichen konnte.

27:52 Ja, weil sonst, weil sonst entsteht da immer so eine Stille und dann sagt halt niemand was, ja? Und wenn du die Leute direkt ansprichst, ja, dann.

28:00 Aber aus der Kalten holt es dann meinen manchmal ab. Genauso wie die Regulation des Harnsäurezyklus.

28:08 Harnstoff.

28:09 Fuck. Achtung übrigens.

28:11 Harnsäure ist was anderes, ne? Also da muss man immer ein bisschen vorsichtig sein.

28:16 Das ist nur, dass ihr daran aufpasst, ne? Das ist mir klar.

28:19 Genau, Harnsäure ist das, was beim Purinenabbau entsteht. Gut, aber jetzt bleiben wir beim Harnstoff und der Regulation. Wie gesagt, Carbamylphosphat-Synthetase ist da das Enzym, was wir regulieren. Und das wird allosterisch reguliert durch N-Acetylglutamat. Ohne dieses N-Acetylglutamat ist nämlich diese Carbamylphosphat-Synthetase praktisch inaktiv.

28:45 Und dementsprechend brauchen wir das unbedingt. Und das wird hergestellt aus Glutamat und Acetylkoar durch die Acetylglutamat-Syntase. Das ist noch relativ logisch. Und die Synthese davon wird aber wiederum durch Glutamat und Arginin aktiviert. Wenn also viel Glutamat und viel Arginin, also viel Stickstoff gebunden in Aminosäuren, unterwegs ist, dann signalisiert das Stickstoffüberschuss.

29:17 Und dann ergibt es ja Sinn, dass wir dann den Harnstoffzyklus auch ankurbeln, um zu viel Stickstoff loszuwerden. Außerdem brauchen wir ja für die Synthese von diesem Nacetylglutamat, also diesem Regulator, auch AcetylcoA. Und das ist eigentlich auch ganz sinnvoll. Der Harnstoffzyklus kann dadurch nämlich nur bei ausreichendem Energieangebot stattfinden.

29:40 Also wenn ausreichend Acetyl-CoA vorhanden ist, was wir ja letztendlich aus der Glykolyse und dann Pyruvatehydrogenase bekommen oder eben auch aus Fettsäure abbauen. Gut, das ergibt auch an sich perfekt Sinn, weil wir brauchen ja für den Zyklus energiereiche Bindung, vier Stück eben, und daher ist es in einer Energiemangellage gar nicht so sinnvoll, den jetzt besonders zu aktivieren.

30:05 Genau. Und man muss ja, man muss sagen, dass die Harnstoff, dass der Harnstoffzyklus, wie gesagt, eben weil der Stickstoff teilweise sehr toxisch sein kann, einen hohen Stellenwert hat in dem Stoffwechselweg-Ranking, wenn man so will. Und deswegen kann man sich auch vorstellen, dass wenn der Defekt ist, dass das schon echt Probleme macht.

30:26 Und deswegen sollten wir kurz nochmal durchgehen, was es denn so für klassische Harnstoffzyklus-Defekte gibt.

30:34 Hallo, ich bedanke mich für diese grandiose Überleitung. Ja, wir kommen jetzt tatsächlich zu Klinikinhalten. Fragt sich jetzt vielleicht der ein oder andere auch, okay, was hat das jetzt hier verloren? Tatsächlich sind das aber sehr beliebte MC-Fragen, gerade auch im Physikum, weil man halt hier so ein bisschen Transfer angehaucht, den Harnstoffzyklus abprüfen kann.

30:57 Harnstoffzyklusdefekte sind tatsächlich gar nicht so selten. Die gehören mit zu den häufigsten genetisch bedingten Stoffwechselerkrankungen. Ja, also ich habe hier so ein bisschen rumgesucht nach Zahlen und bei kumulativer Inzidenz habe ich tatsächlich 1 zu 8000 gefunden. Das finde ich gar nicht mal so selten.

31:14 Konsequenz von dieser Stoffwechselerkrankung, je nachdem, welches Enzym ausgefallen ist, das können tatsächlich alle aus unserem Harnstoffzyklus sein, staunen sich dann die davorliegenden Intermediate in diesem zyklischen Prozess an. Und am Ende kommt es eben zu einer insuffizienten Stickstoffelimination und die führt eben über diese ganze Kaskade bis hin zu Hirnschädigung und zum Tod.

31:39 Und da haben wir jetzt, ja, und wir wollen jetzt hier ganz praktisch durchstarten und haben für euch ein kleines Fallbeispiel vorbereitet, wo ihr euch auch mal angucken könnt, wie so eine Fragestellung da aussehen kann. Und zwar haben wir ein Neugeborenes und das präsentiert sich uns mit Erbrechen, Lethargie und Krampfanfällen.

31:57 Das alles sind Hinweise auf eine hyperammonemische Episode, also dass hier irgendwie zu viel Stickstoff vorliegt. Die Blutwerte sind auch auffällig. Wir finden unter anderem stark erhöhte Ammonium- und Citrillinwerte. Und die Urinanalyse ergibt, dass das Ageninosukzinat auch auffällig erhöht ist. Jetzt müssen wir logisch überlegen.

32:18 Wir haben hier zwei Intermediate, die sich anstauen. Einmal Citrulin und Ageninosucinat. Und jetzt überlegt ihr mal, was denkt ihr, welches Enzym könnte dann an dieser Stelle defekt sein, dass es zu genau dem Rückstau kommt.

32:35 Tim, sag's uns.

32:40 Also, ich würde mal sagen, ich würde mal sagen, die Argininosuxinat-Lyase, wo ja das Argininosuxinat dann abgebaut würde.

32:53 Das ist völlig korrekt, aber so schnell kann sich das Blatt wenden. Jetzt wird Tim, der Tutor, von uns abgeprüft. Genau. Bei dieser Krankheit handelt es sich um die sogenannte Agenin-Bernsteinsäure-Krankheit, beziehungsweise ASL-Defekt, also Ageninosuzinat-Lyase-Defekt. Und dieser hochangestiegene Ageninosukzinat-Spiegel, der sich eben anstaut, weil dieses Molekül nicht gespalten werden kann, weil unser Enzym gerade nicht so Bock hat, der führt eben auch zu einem Anstau der Produkte davor, also zum Beispiel das Citrullin.

33:27 Also solche Fragen nach so Enzymdefekten, die können natürlich auch andersrum gestellt werden. Also man kommt zum Beispiel auch vor, dass dann gefragt wird, okay, jetzt ist dieses und jenes Enzymdeffekt, zum Beispiel eben die Argininosuxinatlyase, und ihr werdet dann gefragt, ja, und welche Blutwerte sind dann denn erhöht oder erniedrigt?

33:49 Und da braucht ihr euch wirklich einfach gar keine Panik machen, sondern einfach in Ruhe überlegen, okay, was kommt davor, was staut sich dann an.

33:58 So, dann haben wir den Harnstoffzyklus jetzt final diskutiert und durchexerziert, haben sogar eine Beispielfrage gemacht. Deswegen, was nehmen wir mit heute? Wir nehmen mit, also im Aminosäurestoffwechsel fällt toxisches Ammonium an, welches unschädlich gemacht werden muss. Die N-Ausscheidung findet in Form von Harnstoff statt und dafür brauchen wir eben unseren Harnstoffzyklus.

34:21 Die beiden Stickstoffdonoren sind in dem Fall einmal freies Ammonium aus Glutamat und Glutamin und ein Stickstoff gebunden in der Aminosäure Aspatat. Die Schrittmacherreaktion hierbei ist die Carbamylphosphat-Synthetase 1, die allosterisch reguliert wird durch N Acetylglutamat. Bei Defekten von Enzymen des Harnstoffzyklus stauen sich die E-Dukte dieser Reaktionen auf und die kann man dann oft im Blutbild feststellen.

34:52 So, dann haben wir es was geschafft. Auf die nächste Folge. So ist es. Da versuchen wir nämlich Licht ins Dunkel des Aminosäurstoffwechsels zu bringen.

35:00 Die Königsklasse der Leberstoffwechselwege. Genau. Vielen Dank fürs Zuhören, liebe Freunde. Danke Clara Tim. Es war nett mit euch. Wir würden uns freuen, wenn ihr uns, bevor ihr kurz das Handy weglegt, noch ganz schnell ein paar Sternchen dalässt auf Spotify. Auch der Folgebutton hilft euch und uns, uns wiederzufinden.

35:21 Zudem würden wir uns freuen, ja, es gibt jetzt die neue Funktion unter Spotify direkt, Feedback zu geben. Das ist extrem viel wert für uns, weil deswegen können wir uns verbessern und weiterentwickeln. Und ansonsten könnt ihr auch gerne Feedback geben auf unserer Insta-Seite. Da gibt es zusätzlich auch noch ein paar nette Bilder und Merksprüche.

35:39 Und somit, Freunde, vielen Dank, dass ihr da wart. Bis zum nächsten Mal.

35:44 Ja. Ich hoffe, ihr seid nicht verstanden. Bis zum nächsten Mal. Ciao. Für die Inhalte in diesem Podcast übernehmen wir keine Gewäre. Der Podcast kann den Besuch von Vorlesungen nicht ersetzen. Wir empfehlen das Studium von einstiegiger Fachliteratur über den Inhalt des Podcasts hinaus.

36:14 Für riesigen Unterwirkungen finden Sie einen Art und Umleger.