PBC Leber: Ketone, Gallensäuren und Biotransformation

0:41 Also ich glaube, die meisten würden sagen, das Beginn.

0:44 Ja, okay. Okay, für den Alkohol, aber streng genommen für die Alkoholentgiftung, also zumindest für die Entgiftung.

0:51 Aber nicht für klaren Schnaps, den Sie die Leber nehme ich angenommen.

1:10 So, hallo und herzlich willkommen zur Sitzin versus Dea Forkling Podcast. Heute geht es wieder um die Leber, Leberfolge Nummer 4. Und wir kümmern uns so ein bisschen eigentlich so um die vergessenen unterschätzten Stoffwechsel.

1:24 Also das, was halt liegen geblieben ist.

1:26 Ich bin Leo.

1:28 Ich bin Tim.

1:29 Und ich bin Clara.

1:31 Ja, also ich finde jetzt die liegen gebliebenen Sachen ist ein bisschen herzlos. Ich finde, es sind eher die unterschätzten. Ja, weil es sind doch sehr wichtige Stoffwechselwege, die irgendwie in der Glanz und Glorie der Fette und Kohlenhydrate so ein bisschen untergehen. Denn es soll heute um einmal die Ketone gehen, um den Ketonstoffwechsel und um die Gallensäuren.

1:55 Und ich meine, wenn man die Gallensäuren erwähnt, dann kann man gar nicht anders, als auch über die Biotransformation zu sprechen. Also das sind heute unsere drei Gesichtspunkte, denn die Leber ist ein sehr, sehr starkes Organ, sehr krass, unser Stoffwechsel Riese. Und da können wir uns nicht einfach nur auf die Kohlenhydrate und Fette konzentrieren.

2:13 Deswegen möchten wir starten mit einem, finde ich, sehr unterschätzten, aber sehr coolen Stoffwechselweg, den Ketonkörpern. Ganz kurze Werbung.

2:24 Gerade beim Faktenlernen habe ich immer wieder mal so richtig Motivationsprobleme. Und meine Methode to go ist es deswegen, abwechselnd verschiedene Kanäle anzusteuern. Den Fortcleaning-Podcasts gibt es also auf die Ohren und Meditrix bietet den perfekten visuellen Input aus Merkbildern und Erklärvideos.

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3:13 Kurzer Recap aus der organischen Chemie dazu. Was sind denn eigentlich Ketone? Letztendlich sind das Moleküle, die eine bestimmte Form der Carbonylgruppe haben, eine sogenannte Ketogruppe. Und diese Ketogruppe besteht aus einer Kette von drei Kohlenstoffatomen und das mittlere davon hat eine Doppelbindung zu einem Sauerstoffatom.

3:37 Das einfachste Keton ist deshalb auch das Aceton. Das ist einfach auch eine Kette aus drei C-Atomen, am mittleren C ist noch ein Sauerstoff dran und an den übrigen halt, um die freien Valenzelektronen zu füllen, einfach Wasserstoff.

3:51 Das kennt man aus manchen Nagellack-Infernern, Aceton. Diesen Geruch kennt, glaube ich, jeder.

3:55 Oh ja, oh ja. Auf jeden Fall.

3:57 So, und was wir uns jetzt genauer anschauen wollen, sind die sogenannten Ketonkörper. Wie der Name verrät, liegt hier nahe, dass wir hier auch einen Keton als funktionelle Gruppe vorliegen haben. Im Aufbau sind sie dann allerdings doch ein bisschen anders als hier unser einfachstes Keton, das Aceton.

4:14 Grundbaustein aller Ketonkörper ist immer das Acetyl-QoA. Und bevor wir jetzt in den Ketonkörperstoffwechsel einsteigen, wollen wir uns nochmal dieses Acetyl-CoA angucken und so ein bisschen einordnen in die verschiedenen Stoffwechselwege, weil das kam jetzt die letzten Male irgendwie 20 Mal vor und in jedem Stoffwechselweg ist es gefühlt mit dabei.

4:34 Deswegen hier nochmal ein ganz kurzer Überblick. Wir haben einige Katabolestoffwechselwege, wo am Ende AcetylcoA bei rauskommt. Als Beispiel die Glykolyse, da kommt ja am Ende Pyruvat raus. Und das kann dann als Acetyl-QoA in den Citratzyklus eingeschleust werden zur Energiegewinnung.

4:51 Also nach der Reaktion mit der Pyruvat-Dehydrogenase. Genau.

4:54 Genau. Und wenn wir unsere Fettsäuren abbauen, kommt da auch als Endprodukt Acetyl-QA raus. Das können wir genauso in den Zitratzyklus einschleusen zur Energiegewinnung. Jetzt schauen wir uns noch anabole Stoffwechselwege an, sprich, wenn wir Energieüberschuss haben und irgendetwas aufbauen wollen. Da dient unser Acetyl CoA einmal zur Biosynthese von Fettsäuren oder eben zur Cholesterinbiosynthese.

5:17 Und ganz neu kommt jetzt mit dazu, dass wir unser Acetyl QA eben auch für den Ketonkörperstoffwechsel verwenden können.

5:25 Es gibt eigentlich im Körper hauptsächlich drei Ketonkörper. Nämlich das eine, das kennt ihr schon, das Aceton, dann Acetoacetat und Hydroxybutyrat. Und das Letztere ist eigentlich mit das Quantitativ Wichtigste, ist aber formal eigentlich gar kein Keton, weil es keine Ketogruppe hat. Ist aber trotzdem einfach Teil dieses Stoffwechsels und kann auch wieder sehr schnell in Acetoacetat, also in einen Ketonkörper, umgewandelt werden.

5:56 Genau, deshalb ist es da auch dabei. Und gebildet werden diese Ketonkörper ganz grundsätzlich bei Acetyl-CoA-Überschuss. Was das genau bedeutet, wann Ketonkörper gebildet werden, dazu kommen wir später nochmal. Aber tatsächlich werden pro Tag, also ich weiß nicht, ihr könnt ja mal schätzen, wie viel Gramm Ketonkörper der Körper so pro Tag produziert.

6:23 Ihr müsst euch ja überlegen, das sind so einzelne Moleküle. Die wiegen ja nichts erstmal.

6:29 Ja komm, das ist ein einziges Molekül zum Nebenstoff. Sagen wir mal, sind wir mal optimistisch und sagen 50 Gramm.

6:35 Ganze 300 Gramm werden da pro Tag produziert. Hätte ich nicht gedacht. Da habe ich mal überlegt, dass das so viel eigentlich.

6:41 300 Gramm dafür, dass es so ein verloren, vergessener Stoffwechselweg ist, ne?

6:46 Bild. Bild, Bild, Bild.

6:48 Wozu gucken wir uns jetzt eigentlich diese Ketonkörper an? Was machen die, wozu brauchen wir die? Im Grunde genommen können wir uns das vorstellen, wie kleine Energiepäckchen, die von unserer Leber produziert werden und dann versandt werden an alle möglichen anderen Organe, ganz gerne mal an den Herzmuskel oder ans Gehirn.

7:05 Hergestellt werden sie, das haben wir ja geklärt, aus AcetylcoA. Und in den Zielorganen können diese Ketonkörper super schnell auch wieder zu diesem umgebaut werden und dann eben zur Energiegewinnung in Citratzyklus zum Beispiel eingespeist werden.

7:19 Es ist tatsächlich übrigens da noch kurz zu erwähnen, dass Ketonkörper auch nicht von jedem Organ verwertet werden können. Ja, zum Beispiel das Gehirn benutzt ganz gerne mal Ketonkörper, wenn es keine Glucose mehr bekommt. Oder der Herzmuskel kann ja allgemein alle möglichen Stoffe verstoffwechseln und zur Energiegewinnung nutzen.

7:39 Aber das können eben nicht alle Organe.

7:41 Ja, es ist ganz witzig, dass man Keton oder man darf Ketonkörper, als in Anführungsstrichen, legales Doping tatsächlich einsetzen würde, aber der Toute France gemacht, da sie als schneller Energielieferant gelten. Die Frage ist halt, ob es was bringt, weil die Studienlage ist recht dünn. Es gibt keine eindeutige Evidenz, ich meine, die meisten Studien oder viele Studien haben halt Teilnehmer kleiner Zehen, das ist halt auch nichts nicht so stark.

8:04 Aber zumindest, dass ihr das schon mal gehört habt, das könnte einem, wenn man Radsport begeistert ist, auch schon mal über den Weg gelaufen sein, ohne zu wissen, wie wichtig doch eigentlich Ketonkörper sind.

8:14 Wo Ketonkörper wirklich nützlich sind und eine wichtige Rolle spielen, ist bei Neugeborenen. Die bekommen ja von der Mutter fettreiche, aber eigentlich ziemlich kohlenhydratarme Milch.

8:27 Nicht eine Low Carb, die die Babys da bekommen, ne?

8:29 Genau. Und die Lipide aus der Muttermilch werden ganz klassisch in der Beta-Oxidation, in der neugeborenen Leber dann abgebaut. Und bei der Beta-Oxidation, wisst ihr ja, kommt am Ende das Acetyl-CoA raus. Gleichzeitig, aber wie gesagt, sind wenig Kohlenhydrate in der Milch vorhanden. Und die Kohlenhydrate würden ja normalerweise die Glykolyse durchlaufen und am Ende dann in den Citratzyklus eingeschleust und so weiter.

9:02 Wenn wir aber wenig Kohlenhydrate haben, dann betreibt der Körper ja stattdessen Gluconeogenese. Bilddet also Glucose, gerade für die Organe, die sie eben unbedingt brauchen. Und wenn ihr euch jetzt noch an die Gluconeogenese zurückerinnert, da ist das Oxalacetat ein wichtiger Ausgangsstoff. Und das wird jetzt hier schön verbraucht, ist aber ja auch das Staatmolekül im Zitratzyklus, was dann konjugiert wird mit dem Acetylcoar.

9:34 Das heißt, Oxalacetat wird für die Gluconeogenese gebraucht, fehlt deshalb im Zitratzyklus. Und dementsprechend bleibt das Acetylchoar übrig. Was machen wir jetzt mit diesem überschüssigen Acetylcoar? Der Citratzyklus geht, wie gesagt, nicht. Und deshalb wird das in Ketonkörper umgewandelt von der Leber und dann exportiert und kann bestimmten anderen Organen eben verwendet werden für die Energiegewinnung.

10:04 Und das ist im Grunde so der Prozess, der dabei abläuft. In den Zielorganen werden die Ketonkörper dann letztendlich über mehrere oder auch wenige Schritte eigentlich wieder in AcetylcoA umgewandelt und können dann in den Zitratzyklus eingeschleust werden.

10:23 Genau, also nochmal kurz und knapp, in der Leber selber haben wir zwar Unmengen an AcetylcoA, da die Leber aber ganz fleißig glucose neu produziert und dementsprechend das ganze Oxal-acetat hier verpfeffert hat, können wir dieses Acetyl-CoA nicht in den Citratzyklus einschleusen. In anderen Organen, wo gerade nicht so krass Gluconeogenese abläuft, können wir das aber sehr wohl in den Citratzyklus wieder reinbringen, weil wir ja da auch genug Oxalacetat haben.

10:49 Und das ist mehr oder weniger der Sinn, warum wir AcetylcoA eben als Energiepäckchen rausschicken in Form von Ketonkörpern und in anderen Zellen, zum Beispiel Herzmuskelzellen oder im Gehirn, können diese dann ganz klassisch im Citratzyklus als AcetylcoA verwendet werden.

11:06 Ja, macht Sinn.

11:08 Das gleiche Prinzip hat man letztendlich auch, wenn man so eine Art Low-Carb-Diät macht. Hat Clara ja vorhin schon bei den Babys erwähnt. Auch hier wird dann überschüssiges Acetyl CoA letztendlich in Ketonkörper verpackt und an Organe geliefert.

11:27 Das nennt sich doch dann wirklich Ketodiät, ne? Also ein Kumpel von mir hat das gemacht. Ich finde, man muss es sehr, sehr differenziert betrachten. Wir möchten hier da auf jeden Fall keine Empfehlung für aussprechen. Aber diese Diätform gibt es, die halt eben komplett kohlenhydratfrei leben. Also der hat an sich einfach eigentlich nur Fleisch und Gemüse gegessen den ganzen Tag.

11:43 Das war es eigentlich mit dem Strich. Deswegen. Also auf jeden Fall wilde Sache. Also Kitonkörper können nicht immer nur gut sein, sondern sie können deswegen auch der differenzierte Blick auf diese Diätform. Sie können auch echt Probleme machen.

11:55 Ja, das hat jetzt weniger mit der Diätform an sich zu tun, sondern mehr mit einem ganz anderen Stoffwechselproblem. Wir schauen uns jetzt nämlich hier als Pathologie Diabetes mellitus an. Ganz kurz wieder zum gesunden Menschen. Und wir müssen uns hier das Hormon Insulin einmal anschauen, um das Ganze zu verstehen.

12:14 Insulin ist ja ein anaboles Hormon und es wird ausgeschüttet, wenn unser Blutzuckerspiegel eben besonders hoch ist. Insulin signalisiert uns also, wir haben Energieüberschuss, wir haben genügend Zucker im Blut, der dann in die Zellen aufgenommen und energetisch verwertet werden soll. Insulinmangel dagegen signalisiert uns, dass irgendwo Energie fehlt.

12:34 Bei Diabetes mellitus-Patienten haben wir jetzt einen chronischen Insulinmangel und der signalisiert uns, Achtung, fälschlicherweise, dass wir nicht genügend Energie haben. Er signalisiert uns hier also ein falsches Energiedefizit und deswegen treibt Insulinmangel die Beta-Oxidation an, denn wir wollen aus den langen Fettsäuren möglichst viel AcetylcoA gewinnen, um dieses falsche Energiedefizit eben auszugleichen.

14:12 Was aber am Ende völlig Käse ist, weil ja Energie genügend vorhanden sein kann. Unser Problem ist, dass wir chronischen Insulinmangel haben. Und hier uns das ganze Sensorsystem durcheinander bringt. Jetzt haben wir außerdem Insulinmangel, der uns auch Glykoneogenese antreibt, denn wir bekommen ja das falsche Signal, unser Blutzuckerspiegel ist total niedrig, was völlig Käse ist.

14:33 Und unser Oxalacetat wird deswegen für die Gluconeogenese verbraucht. Wir haben also die gleiche Situation wie bei der Low Carb Diate. Wir haben viel Acetyl-QoA, das aus den langen Fettsäuren gerade gewonnen wurde. Und wir haben kein Oxalacetat, weil das ja alles in der Glykoneogenese gerade verschifft wird.

14:50 Und deswegen werden auch hier Ketonkörper in massiven Mengen produziert, viel mehr, als unser Körper eigentlich jemals verwerten könnte. Und diese übergebliebenen Ketonkörper werden abgeatmet. Und deswegen kann man in einer schlimmen diabetischen Krise bei den Leuten so einen ganz seltsamen, ja fast an Nagellack entferner erinnernden Geruch erkennen.

15:10 Und das ist eben das Aceton, also einer von diesen Ketonkörpern, die hier in viel zu großen Mengen produziert und abgeatmet.

15:18 Aceton entsteht, soweit ich weiß, spontan, außer Zetoacetat. Also das ist jetzt nicht so nicht gewollt, weil Aceton kann man ja nicht wirklich verwerten, sondern quasi, wenn man gerade in der Lunge sind und es spontan verfällt und Aceton ist halt sehr flüchtig und wird sehr schnell Gasfällen, geht es halt in die Atemluft über und dann wird es halt ausgeschnauft und das riecht halt schon wirklich stark.

15:36 Ganz ungeduldig, der Leo will jetzt hier gleich zu der Herstellung von den Ketonkörpern, aber das gucken wir uns gleich nochmal viel detaillierter an.

15:44 Bei Diabetes kommt es übrigens nicht nur zu einer vermehrten Produktion von Ketonkörpern, sondern in extremen Fällen, vor allem bei entgleistem Diabetes mellitus Typ 1, zu einer Ketoazidose. Und das ist eine metabolische Azidose. Ketonkörper selbst sind jetzt nicht sauer per se, sind keine Säuren, aber wenn die ausgeschüttet werden und gerade wenn sie in großen Mengen freigesetzt werden, das erfolgt immer im Symport mit Protonen.

16:17 Und dadurch kommt es dann letztendlich zu einer Übersäuerung des Bluts und eben einer Azidose.

16:29 Okay, jetzt haben wir sehr viel über die Ketone gesprochen, was sie können, wo sie herkommen und was sie für Probleme machen. Jetzt ist aber trotzdem immer noch die Frage, wo genau kommen sie denn her und wie können wir sie bilden?

16:40 Ja, genau, Leo, du hast es ja vorhin schon einmal angeteasert, du konntest die Synthese kaum erwarten und deswegen gucken wir uns die jetzt einmal an. Was wir ja jetzt bereits wissen, ist, dass die Ketonkörper aus Acetyl-CoA hergestellt werden. Das sollte bestenfalls jetzt bekannt sein. Und das erste Enzym, das hier am Start ist, ist die 3-Ketothio.

16:58 Die schnappt sich jetzt zwei Acetyl-CoA und fügt die unter Abspaltung von einem CoA zusammen. Wir haben also jetzt einen C4-Körper und ein CoA, also auf schön gesagt ein Acet-Acetyl-CoA. Der zweite Schritt in unserer Synthese ist HMG-QA-Syntase. Das ist unser Enzym. Und die baut jetzt ein drittes Acetyl-CoA da einmal dran.

17:23 Jetzt haben wir also einen C6-Körper. Wichtig an der Stelle ist, dass der verzweigt dran gebaut wird und dieser C6-Körper könnte euch bekannt vorkommen, das ist nämlich das HMG-QoA.

17:34 Und das könnte euch auch bekannt vorkommen. Die Schritte, die wir hier jetzt gerade hatten, sind nämlich eigentlich absolut identisch mit der Cholesterinbiosynthese. Ein wichtiger Unterschied ist aber, dass Ketonkörper ausschließlich in den Mitochondrien der Hepatozyten synthetisiert werden, während Cholesterin im Zytosol von allen möglichen Zellen synthetisiert wird.

18:01 Genau, das kann man auch gut fragen.

18:02 Genau, das wird sehr, sehr gerne und sehr, sehr gut gefragt.

18:05 Anschließend an die Synthese von HMG-CoA spaltet dann die HMG CoA-Lyase ein Acetyl-CoA wieder ab. Und dadurch bekommen wir dann Acetoacetat, unseren ersten Ketonkörper.

18:20 Der geneigte Zuhörer könnte sich jetzt fragen, warum wir jetzt drei Acetyl-CoAs zusammenwerfen, um dann wieder eins abzuspalten, was ja im ersten Moment wirklich sich als Riesenschwachsinn darstellt. Aber da ist wieder halt leider Gottes Strukturformel am Ende halt der Gewinner. Weil man muss sich halt anschauen, dass dieses Acetoacetat so eine kleine Verzweigung im Molekül hat.

18:42 Und diese Verzweigung, die kriegen wir halt nur dann gebastelt, wenn wir uns halt die Mühe machen, erst drei zusammenzubauen und eins wieder abzuspalten, damit wir halt am Ende einen schönen Knick kriegen.

18:51 Ganz genau. Und jetzt haben wir es geschafft, unseren ersten Ketonkörper schon komplett fertig zu synthetisieren. Das ist das Acetoacetat. Jetzt brauchen wir dieses Beta-Hydroxybotirat. Und das sieht, wenn man sich die Strukturformeln anguckt, sehr ähnlich aus wie das Acetoacetat, nur dass wir statt einem doppelt gebundenen O eine OH-Gruppe, also eine Hydroxygruppe haben.

19:11 Wir müssen unser Keton also zu einem Alkohol machen, deswegen rein formal, chemisch betrachtet ist Beta-Hydroxybotirat gar kein Keton. Und um dahin zu kommen, müssen wir unser Keton reduzieren. Wie bei jeder Redox-Reaktion brauchen wir dafür als Kofaktor einen Redoxpartner. In diesem Fall ist es NADH und H ⁇ , das wird zu NAD plus.

19:32 Und das Enzym, das uns das Acetoacetat ins Beta-Hydroxybotirat reduziert, ist die Hydroxybotiratdehydrogenase. Hier, Achtung, das Enzym wurde nach seiner Rückreaktion benannt. Diese Reaktion kann nämlich beliebig in beide Richtungen ablaufen. Und wir werden auch später sehen, dass die auch einmal in die andere Richtung ablaufen muss, wenn wir das wieder verwerten wollen.

19:56 Bei einer spontanen Dekarboxylierung von Acetoacetat, zu der es auch kommen kann, da wird quasi das C am Säureende abgespalten als CO2. Dann erhalten wir Aceton, was Leo vorhin schon gemeint hat. Das Aceton ist dann dieses Molekül mit nur drei C-Atomen, wo das Mittige noch das O doppelt gebunden hat.

20:19 Und das wird einfach mit der Atemluft ausgeschieden.

20:22 Ja, da haben wir jetzt die Keton-Körper erstellt, aber warum machen wir das überhaupt?

20:27 Was das soll, das müsst ihr jetzt eigentlich auch selbst schon gut beantworten können. Wir können unser Acetyl-CoA energetisch in der Leber nicht verwerten, weil ja unser Zitratzyklusweg blockiert ist aufgrund von Oxal-Acetatmangel. In Zellen von anderen Organen geht das aber sehr wohl. Und damit wir das jetzt machen können, müssen wir aus unseren Ketonkörpern das AcetylcoA wieder rauskriegen.

20:50 Das Ganze läuft in drei Schritten ab. Wenn der Ketonkörper als Acetoacetat ankommt, dann ist es für uns einfacher, denn wir können den ersten Schritt überspringen. Wenn unser Ketonkörper aber als Hydroxybutyrat angereist ist, dann müssen wir den erstmal reoxidieren, also wieder zurück zu Acetoacetat.

21:09 Das Enzym kennen wir schon, das ist das gleiche wie gerade eben. Wie gesagt, das kann in beide Richtungen super arbeiten. Jetzt haben wir also Acetoacetat und damit wir das gleich aufspalten können in zwei Acetyl-CoA, müssen wir in diese Verbindung erstmal Energie reinbringen, damit die gleich nachher reaktiver wird und wir eben hier einmal spalten können in der Mitte durch.

21:31 Und die aktivieren wir einfach mittels CoA. Das QA können wir uns entweder von Suxinyl-QA schnappen, also wir nehmen von Succinyl-CoA einfach das CoA und packen es mit Hilfe der Succinyl-CoA, Acet-Acetyl-CoA-Transferase. Ewiger Name, aber beschreibt eigentlich ziemlich gut, was das Enzym macht und packen dieses CoA eben einmal auf unser Acetoacetat drauf.

21:57 Genau, übrig bleibt dann eben Acet, Acetat, CoA und Suczenat. Das Acet-Acetyl-CoA kann jetzt ohne Probleme durch die Theolase gespalten werden, also einmal in der Mitte durch. Achtung, das hier ist auch ein sehr bekannter Schritt. Den haben wir in der Beta-Oxidation durchgesprochen. Das war der letzte aus diesem OH.

22:18 Hier nochmal die Merkhilfe angesprochen. Genau, und als Produkt haben wir dann letztendlich zwei Moleküle Acetyl-CoA und die sind jetzt fresh für den Citratzyklus.

22:27 Geil. Und das ist, ich finde das so geil, schon wieder so super gemacht. Man könnte sich jetzt als geneigter Zuhörer fragen, warum brauchen wir dieses Hydroxybutyrat? Warum machen wir das überhaupt? Und wenn man halt darüber nachdenkt, dass um es wiederherzustellen, müssen wir, um Acetoacetat wiederherzustellen, was wir ja primär brauchen, um halt eben diese Schritte, die Clara beschrieben hat, gerade abzubauen, müssen wir das Ganze oxidieren.

22:55 Und in der Sekunde, wo wir es oxidieren, kommt in der Zelle ein NADH zustande. Und das ist ja genau das, was wir haben wollen. Wir brauchen ganz viele NADHs, um die Atmungskette anzutreiben. Das heißt, wir haben nochmal ein Molekül mehr, was Energie mitbringt, mitgeliefert. Weil ich meine, die Leber, die hat eh genug Energie.

23:11 Die hat da Leber Lipidstoffwechsel, Kohlerator, die kriegt das alles alleine hin. Die kann das gut verkraften. Aber die außeren Organe, die können das echt gut gebrauchen. Ich finde das wirklich stark, wie das gemacht ist. Wirklich bis ins kleinste Detail wieder ausgearbeitet, wieder Größe nach oben, Bockstark gemacht.

23:31 Liebe Freunde der Vorklinik, bevor es losgeht, brauchen wir noch ganz kurz eure Hilfe. Wir sind nominiert beim Deutschen Podcast-Preis in der Kategorie Beste Information. Diese Kategorie wird über ein Publikumsvoting entschieden und wir brauchen eure Stimme. Hierbei würdet ihr uns unfassbar helfen, wenn ihr kurz auf den Link in der Folgebeschreibung klickt und auf.

23:51 uns eurer Stimme gibt. Dauert nur fünf Sekunden. Ihr seid die allerbesten. Viel Spaß bei der Folge. Okay, so, so schön der Ketonenstoffwechsel auch immer sein mag. Wir haben es geschafft. Also der ist hiermit vollbracht, ja, also cooler Stoffwechselweg, aber auch zum Glück nicht so kompliziert. Ich finde ihn einfach süß.

24:15 Genau, es ist schön, ja.

24:17 Er ist kurzflackig, der ist lieb, ist logisch.

24:19 Was einen in der ersten Sekunde, so als, ich finde es so, als hat mich als erstes so ein bisschen verwundert, ist, dass an der Leber dran hängt die Gallenblase fein. Und ich glaube, wenn man das, wenn man den Fact jetzt einfach mal so stehen lässt, würde man aus dem Bauch raus denken, Gallenblase klingt nach Galle, produziert Galle.

24:37 Ist aber leider nicht so. Denn die Gallenflüssigkeit oder nee, nee, also prima die Gallen säuren werden in der Leber produziert, in der Gallenblase gespeichert. Was mich in der ersten Sekunde hat, es hat mich verwirrt damals. Ich fand es nicht so komplett logisch. So, das wollte ich nur kurz erzählen, als Anekdote aus dem Nähkästchen.

24:54 Und da die Leber halt eben für die Gallensäuren verantwortlich ist, schauen wir uns die Gallensäureproduktion jetzt mal an.

25:02 Kurz noch davor, vielleicht, wozu brauchen wir eigentlich die Gallensäuren? Das haben wir ja auch, oder das werden wir noch, in der Folge zum Gastrointestinaltrakt ansprechen. Aber so ganz grob sind die Gallensäuren Emulgatoren. Also sind letztendlich haben die die Funktion, solche Lipidtropfen, die in der Nahrung natürlich vorkommen, in ganz viele kleinere Lipidtröpfchen zu zerteilen, indem sie die Oberflächenspannung herabsetzen.

25:35 Und dadurch, wenn wir ganz viele kleine Tröpfchen haben, ist natürlich die Oberfläche insgesamt größer. Und die Lipasen aus dem Pancreastekret kommen da viel besser hin und können hier die Fette verdauen. Und das Prinzip ist auch ähnlich wie bei Mizellwasser zum Abschminken. Ich muss zugeben, ich weiß nicht so ganz genau, was das ist.

25:59 Vielleicht kannst du das nochmal erklären, Clara.

26:01 Ja, das in diesem Mizellwasser, da sind auch Emulgatoren mit drinnen, also so arm wie viele Moleküle, die dann das ganze Make-up und vor allem auch fetthaltige Lippenstifte und sowas, was man sich dann unter Umständen ins Gesicht packt, dann auch aufbrechen, sodass man diese dann mit der Reibung besser abkriegt, weil man eben eine größere Angriffsoberfläche hat.

26:22 Also in jedem Abschminkmittel sind eben auch solche Emulgatoren drin, die von der Funktion ganz ähnlich sind wie unsere Gallensäuren.

26:29 Ganz grundsätzlich ist das ja auch das Prinzip hinter Spülmittel. Ja, also das Ziel ist immer, irgendwie Fett und in Wasser in gewisser Weise löslich zu machen, indem man eben einen hydrophoben Anteil hat, der sich mit dem Fett verbinden kann und einen hydrophilen Anteil, der sich mit dem Wasser verbinden kann.

26:47 Und so sehen Gallensäuren dann auch letztendlich aus.

26:50 Ganz genau. Wir brauchen einen hydrophoben Teil in unserer Gallensäure. Das ist das Sterangerüst. Sterangerüst kennen wir aus dem Cholesterin. Das bedeutet, als Grundbaustein nehmen wir hier Cholesterin und das müssen wir jetzt aber noch weiter modifizieren, denn wir brauchen ja ein amphiphiles Molekül am Ende.

27:09 Das bedeutet, wir müssen hier irgendwie noch polare Gruppen oder polare Molekülteile anfügen. Und genau das ist der Sinn der Gallensäuresynthese.

27:22 Die primären Gallensäuren, das ist so das, was in der Leber gebildet wird, entstehen letztendlich dadurch, dass Cholesterin modifiziert wird und noch mit Cholesterin ist ja grundsätzlich ein eher sehr unpolares, dadurch fettlösliches Molekül. Und Cholesterin wird eben modifiziert und auch mit polaren Anhängseln, so was wie Aminosäuren wie Taurin und Glycin modifiziert, um dann letztendlich eben ein amphiphiles Molekül zu erhalten, also ein Molekül mit polarem und unpolarem Anteil.

28:01 Der erste Schritt dafür ist zum Glück gleich der geschwindigkeitsbestimmende Schritt, also der, wo das Schlüsselenzym eine Rolle spielt, nämlich die Cholesterin 7-Alpha-Hydroxylase. Von der wird letztendlich Sauerstoff reduziert. Als Reduktionsmittel verwendet man da NADPH H ⁇ . Und dann wird im Zuge dessen das OH, was dabei entsteht, an Cholesterin rangehängt.

28:31 Jetzt mal so ganz vereinfacht gesagt. Und Cholesterin wird dann hydroxyliert an der Stelle des C7-Atoms. Okay, erster Schritt geschafft. C7 ist hydroxyliert, also hat eine OH-Gruppe dran. Zweiter Schritt, das gleiche passiert letztendlich auch an der Position 12, also am C12. Und Cholesterin selbst bringt ja schon eine OH-Gruppe mit und jetzt haben wir zwei weitere dran gehangen.

28:57 Jetzt haben wir also insgesamt drei. Und als finaler Schritt sozusagen wird noch das Anhängs verkürzt. Ja, Cholesterin hat ja so eine Seitenkette und die wird zunächst durch eine Dioxygenase oxidiert. Und anschließend wird von der noch ein Teil abgespalten, sodass sie jetzt nicht mehr sechs C-Atome lang ist, sondern nur noch vier.

29:22 Am Ende davon ist aber trotzdem immer noch eine Carboxylgruppe, also so eine Carbonsäuregruppe, was ja super ist, weil das ist eine sehr polare Gruppe und dementsprechend haben wir jetzt auch einen polaren Molekülteil. Und insgesamt nennt man dieses Konstrukt, was wir jetzt gebildet haben, Cholsäure.

29:42 Es ist letztendlich einfach normales Cholesterin mit zwei OH-Gruppen mehr und einer verkürzten oxidierten Seitenkette.

29:49 Ja, mit unserer Choläsäure sind wir eigentlich fast schon am Ende der Gallensäure-Synthese. Und jetzt müssen wir nur noch diese polaren Anhängsel da draufpacken. Wir beladen unsere Cholsäure also mit Taurin und Glycin. Dafür müssen wir sie vorher mit KoA beladen, damit eben dann diese Fusion anschließend funktioniert.

30:08 Und als Produkt erhalten wir einmal Taurocholsäure und Glykoholsäure.

30:13 Also hier ganz kurz, das ist auch so ein Grundprinzip der Biochemie, dass KoA einfach zur Aktivierung genutzt wird, um danach irgendwelche anderen eigentlich gewünschten Reaktionen zu ermöglichen. Hatten wir ja vorhin bei den Ketonkörpern genauso.

30:29 Zieht sich irgendwie immer wieder durch, ne? Gut, in diesem Zustand sind unsere Gallensäuren jetzt eigentlich fertig und sind ready für Sezerung. Im Darm werden sie dann in sekundäre Gallensalze umgewandelt. Das passiert immer, wenn sie mit den anaeroben Darmbakterien in Kontakt kommen. Und was diese Bakterien machen, ist eigentlich nichts anderes als die Anhängsel, die wir vorher dran gebaut haben, wieder wegzusnacken.

30:56 Und sie entfernen einmal das O-Atom am C7. Als Produkt bleibt uns dann am Ende die Desoxicholsäure, eine sekundäre Gallensäure.

31:08 Die Synthese von Cholesterin und auch Gallensäuren geht natürlich immer mit einem großen Energieinvestment einher. Und es wäre super schade, das jetzt alles im Klo runterzuspülen. Deshalb wird ja ein großer Teil der Gallensäuren recycelt. Wie das genau abläuft, werden wir auch nochmal in der Folge zum Gastrointestinaltrakt besprechen.

31:32 Aber ganz grundsätzlich ist es eigentlich relativ simpel. Die Gallensäuren werden nämlich einfach am Ende des Dündarms im terminalen Elium resorbiert, im Natriumsymport, dann zurücktransportiert zur Leber und dort wieder aufgenommen von den Hepatozyten und dann erneut in die Gallenflüssigkeit abgegeben.

31:58 Genau, so. Das heißt, Gallensäuren sind produziert. Tatsächlich kann man die nicht nur für das, also für so Nahrungsverdau gebrauchen, um es überzuleiten, wenn wir jetzt in die Altstadt gingen. Und würden mal so, keine Ahnung, so ein paar Passanten, irgendwie ohne medizinische Vorbelastung, einfach mal fragen, wofür denn die Leber so verantwortlich ist.

32:23 Würden die meisten vermutlich Entgiftung sagen?

32:27 Also ich glaube, die meisten würden sagen, fürs Bierchen.

32:30 Ja, okay. Okay, für den Alkohol, aber streng genommen für die Alkoholentgiftung, also zumindest für die Entgiftung, ja.

32:37 Aber nicht für klaren Schnaps, den sieht Leber nämlich nicht. Ja, genau.

32:40 Und wir haben jetzt, wir haben jetzt vier, ne, dreieinhalb Folgen haben wir jetzt geredet über Verdauung, Verdauung, Verdauung. Ist auch wichtig, aber es geht halt eben auch um die Entgiftung. Und das ist halt schon irgendwie sehr, sehr wichtig, dass wir auch jemanden haben, der so ein paar Abfallstoffe gut und effizient entsorgen kann.

32:57 Leo, vielen, vielen Dank für diese tolle Überleitung zur sogenannten Biotransformation, also auf gut Deutsch einfach die Entgiftungsfunktion von der Leber. Die Leber befreit uns jetzt nämlich von allem Bösen, was wir in unseren Körper so reinpacken. Also seien es jetzt Konservierungsmittel, seien es Umweltgifte, Schadstoffe oder irgendwelche Medikamente oder auch Drogen, die wir unserer Leber hier antun, die befreit uns.

33:23 Wat nicht.

33:25 Bitte nett.

33:26 Jedenfalls, die Leber befreit uns von all diesem, ich nenne es jetzt einfach mal, Schlons. Und was dieser Schlonz ganz oft an Eigenschaften mit sich bringt, ist, dass es sich hier um lipophile Stoffe handelt, also apolare Substanzen. Und apolare Substanzen lassen sich sehr schwierig mit polaren Mitteln wie zum Beispiel Urin ausscheiden.

33:47 Und deswegen ist es unsere Hauptaufgabe, dass wir diese apolaren und wirklich schlecht zu eliminierenden Stoffe löslicher machen, um sie dann eben entweder über Gallenflüssigkeit oder über den Urin ausscheiden zu können. Und dafür läuft die Biotransformation in drei Phasen ab. Das ist immer dasselbe Prinzip, auch wenn es vielleicht unterschiedliche Einzelenzyme sind bei unterschiedlichen Giftstoffen.

34:11 Aber das Prinzip ist immer dasselbe. Als erstes Funktionalisierung, danach Konjugation und danach Elimination. Eigentlich ganz einfach.

34:20 Phase 1, Funktionalisierung. Da ist es eigentlich so, dass die apolaren Moleküle halt irgendwie motiviert werden müssen, in der nächsten Phase mit polaren Gruppen zu reagieren. Und diese Motivationsarbeit erledigen wir, indem wir irgendwelche reaktiven Gruppen an diese apolaren Moleküle ranhängen. Zum Beispiel OH-Gruppen oder SH-Gruppen oder COOH-Gruppen und so weiter.

34:51 Jetzt könnt ihr euch denken: so, ja, warum heißt das Funktionalisierung? Letztendlich sind es ja funktionelle Gruppen, die da rangehängt werden, um dann wieder Reaktionen danach zu ermöglichen. Und eine wichtige Enzymfamilie, die hier immer eine große Rolle spielt, sind die Zytrochrom P450-Enzyme. Und das sind Monooxygenasen, die letztendlich eine Oxidation bewirken.

35:20 Und die spielen auch in der Pharmakologie eine riesen Rolle, weil hier nämlich wirklich viele Medikamente verstoffwechselt werden. Aber gut, wir haben jetzt also unsere apolaren Moleküle mit funktionellen Gruppen motiviert für die nächste Phase.

35:35 Ganz genau. Und an diese funktionellen Gruppen knüpfen wir jetzt in der zweiten Phase der Biotransformation, also bei der Konjugation an. Denn wir wollen polare Moleküle daran konjugieren. Daher der Name der zweiten Phase. Diese polaren Substrate können sein Aminosäuren, Glucuronsäuren, unser altbekanntes und gefühlt in jeder Folge vorkommendes Acetylkoa, aber auch Sulfate und allgemein polare Moleküle, die sich hier eben an diese reaktiven Gruppen gut dranbauen lassen.

36:09 Und letztendlich erhalten wir jetzt aus einem sehr reaktionsträgen und unpolaren Schadstoff ein polares Mittel, das sich super im Blut oder im Urin auflösen und ausscheiden lässt.

36:23 Und nicht alles wird jetzt auch über Blut oder Urin ausgeschieden. Aber grundsätzlich ist die dritte Phase eben diese Elimination, also einfach die Ausscheidung. Und genau, das geht eben entweder über Harnwege. Da, das fand ich auch irgendwie schickend. Ich dachte immer früher, dass ich, wenn ich was trinke, dann läuft es halt irgendwie durch und dann irgendwie durch die Niere und dann kommt es irgendwie raus.

36:51 Aber eigentlich wird ja in der Niere das Blut filtriert und dann entsteht der Urin. Genau, also der Transport läuft natürlich auch hier erstmal über das Blut und dadurch zur Niere. Oder alternativer Ausscheidungsweg wäre, dass die Hepatozyten, was einfach über diese kleinen Kanälchen, die Canalicoli Biliferi, genauso wie die Gallensäuren, mit in die Gallenblase abgeben, diese Stoffe nach der Biotransformation.

37:23 Und dann können eben solche Stoffe auch einfach mit der Galle mit ausgeschieden werden. Ganz typisch ist es zum Beispiel bei so Abbauprodukten von Hämoglobin, wie dem Bilirubin.

37:35 So, es heißt, jetzt haben wir die apolaren Stoffe entfernt, entgiftet, aber wie Clara schon gesagt hat, nicht alle bösen Stoffe sind apolar. Es gibt auch polare Stoffe, wie mit Absicht gesagt, das Gift Alkohol muss auch irgendwie entsorgt werden. Ja, wir müssen uns auch darum kümmern, das loszuwerden.

37:53 Und da das halt so das Paradebeispiel für Entgiftung in der Leber ist von polaren Stoffen, möchten wir das mit euch gerne noch zum Schluss einmal durchgehen.

38:03 Ja, also grundsätzlich ist die Leber ja, wie vorhin schon gesagt, dafür eigentlich auch bekannt. Für den Ethanolabbau. Und dafür gibt es eigentlich hauptsächlich zwei Systeme. Und so das Hauptenzym, was für den Alkoholabbau wichtig ist, ist die Alkoholdehydrogenase. Und die macht so den Hauptteil der Ethanoloxidation.

38:29 Also das wird dann oxidiert zu Acetaldehyd. Es gibt aber auch noch so ein mikrosomales Ethanol oxidierendes System. Da haben wir wieder so ein Zytochrump450-abhängiges Enzym, was eben auch Ethanol zu Acetaldehyd Verstoff wechseln kann. Und als zweites folgt dann die Aldehyddehydrogenase, die aus dem Acetaldehyd Acetat macht.

38:58 Und dieses Acetat, das ist ja letztendlich auch nichts anderes als Essigsäure. Dementsprechend einfach eine ziemlich kurze Carbonsäure. Und die können wir jetzt tatsächlich ganz sneaky wieder einschleusen in die Lipogenese und dort zum Aufbau von Lipiden verwenden. Und grundsätzlich entsteht deshalb, zum Beispiel bei extrem hohem Alkoholkonsum, erstmal eine Fettleber.

39:29 Danach entsteht aber ja auch diese typische Leberfibrose, die dann letztendlich zur Leberzirrose führt. Das Endstadium bei einer Alkoholerkrankung. Und da gibt es echt spannende intrazelluläre Wege, wie es überhaupt dazu kommt. Eine ganz große Rolle spielt oxidativer Stress. Und darauf werden wir jetzt nicht genauer eingehen, aber denkt euch vielleicht, denkt vielleicht ab und zu mal an eure Leber und wie viel ihr der zumuten.

40:02 Was ich auch halt sehr spannend finde, dadurch, dass halt eben der Abbaustoff von Alkohol in den Energiestoffwechsel eingebaut werden kann, hat Alkohol nicht nur sehr viele Kalorien, das ist das eine, sondern das andere ist auch noch, dass gerade bei alkoholkranken Menschen, die halt eben über sehr viel Zeit sehr viel zu viel Alkohol trinken, die haben mal oft dann Vitaminmangel, weil der Energiebedarf gedeckt ist durch den Alkohol.

40:27 Aber ich meine jetzt in so einem Schnaps ist jetzt nicht so viel Vitamin drin. Und das heißt, dass die Leute dadurch ganz oft langfristige Probleme kriegen, weil sie halt eben auf gewissen Ebenen unterernährt sind, weil halt eben der Alkohol so viel Energie mitbringt. Genau. Jetzt haben wir den Alkohol eliminiert und dann haben wir auch unser Hirn eliminiert.

40:46 Auch ein sehr interessanter Funfact zum Alkoholabbau ist, dieses typische Katerphänomen, ja, dieses Kopfschmerzen, Unwohlsein, das kommt gar nicht vom Ethanol direkt. Und deswegen setzt das auch erst mit einer großen zeitlichen Verzögerung zum eigentlichen, wie sollen wir es jetzt nennen, Alkoholkonsum, Absturz, wie auch immer.

41:04 Setzt eben erst, weiß ich nicht, einen halben Tag später oder am nächsten Morgen ein. Denn dieses Kopfschmerz verursachende Molekül ist nicht der Ethanol selbst, sondern eben das erste Abbauprodukt, nämlich dieses Acet-Aldehyd, das im wahrsten Sinne des Wortes Gift ist. Ja, also das sorgt dann eben für dieses komplett körperliche Unwohlsein, Übelkeitsgefühl und eben diese wahnsinnigen Kopfschmerzen.

41:27 Ja, und tatsächlich, was ich auch gelesen habe, was ein sehr großer Anteil des Kopf weh macht, ist, dass Alkohol auf ADH wirkt und man halt eben extrem entwässert und deswegen halt auch einfach krass dehydriert ist, wenn man mal so ein Abendbissen übertrieben hat. Und das ist halt auch nicht so gut. Also deswegen, wenn ihr trinkt, dann auf jeden Fall auch noch das gute Zwiever, das gute Zwischenwasser ist sehr zu empfehlen.

41:50 Zwieba.

41:51 Deswegen.

41:51 Aber wir wollen jetzt hier keine Trinkkips geben.

41:53 Genau, deswegen, weil Alkohol ist am Ende und bleibt am Ende ein Gift.

41:58 Gehört, dass manche das machen.

42:00 Genau. Deswegen, damit viel Erfolg. Und jetzt haben wir nicht nur den Alkohol, sondern auch unser Hirn eliminiert. So, jetzt haben wir alles ausgeschieden. Wir haben auch unsere Hirne ausgeschieden, ist genug für heute. Ich würde sagen, wir pfeifen ab, oder? Also, was haben wir heute alles gelernt? Der, die, das, nein, der Ketonkörperstoffwechsel.

42:21 Der ist ein Hirn ausgeschieden.

42:22 Ja, der Ketonkörperstoffwechsel findet statt, wenn wir AcetylcoA im Überschuss haben, aber kein Oxalacetat für den Citratzyklus, sprich bei Low-Carb-Diäten, weil halt eben das Oxalacetat da komplett für die Gluconeogenese verwandt wird. Die ersten Syntheseschritte sind identisch zur Cholesterinbiosynthese, aber ganz wichtig, MC-Alarm, im Mitochondrium und nicht im Cytosol.

42:50 Ganz, ganz wichtig. Unsere drei Ketonkörper, die wir produzieren, sind Acetoacetat, Hydroxybutyrat und Aceton. Die Ketonkörper werden im Symport mit einem H Plus aus den Zellen ins Blut heraus quasi geschleust und das kann auch eben eine Ketoacidose auslösen. Im Zielorgan kann dann wieder aus den Ketonkörpern Acetylkoa freigesetzt werden, was dann weiter verbrannt werden kann.

43:17 Das Grundgerüst der Gallensäuren ist modifiziertes Cholesterin, was ganz oft an Taurin und oder nee, eigentlich nur oder Glycin dran gehängt wird. Die Schrittmacherreaktion ist hierfür die Cholesterin-7-Alpha-Hydroxylase. Also die erste. Die Biotransformation dient der Löslichmachung und Eliminierung von apolaren Abfallstoffen, Medikamenten, Giften und sonstigen Dingen.

43:46 Und findet in drei Phasen statt. Der Funktionalisierung, Konjugation mit polaren Molekülen und der Ausscheidung und der Elimination. Und somit eliminieren wir auch diese Folge. Nee, das ist nicht gut. Nee, das ist überhaupt nicht gut. Egal. Das war Citus Inversus, der Vorklinik-Podcast, heute mit Clara und Tim.

44:04 Wir haben uns sehr viele kleine schöne Stoffwechselwege angeschaut, zu denen es auch immer MC-Fragen und Merksprüche auf Insta gibt bei der Vorklinikpodcast. Worüber wir uns immer sehr, sehr freuen, wenn ihr uns auch über Insta und auch gerne über die E-Mail citus-inversus.bvmd.de Feedback und auch gerne auch Lob sendet.

44:25 Das größte Lob, was ihr uns ausstellen könnt, sind Sternchen auf Spotify und so ein kleiner Folgebutton. Bringt auch euch was, damit ihr immer direkt wisst, wenn die nächste Folge kommt. Somit würden wir uns ein bisschen über Feedback freuen und würde sagen, sehen wir uns in der nächsten Folge zur letzten Leber.

44:42 Und freut euch auf die nächste Folge, da gehen wir nämlich den Aminosäurestoffwechsel an.

44:49 Ich wünsche euch was.

45:08 Für die Inhalte in diesem Podcast übernehmen wir keine Gewähren. Der Podcast kann den Besuch von Vorlesungen nicht ersetzen. Wir empfehlen das Studium von einstiegiger Fachliteratur über den Inhalt des Podcasts hinaus.

45:18 Für Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie an Arzt und Apotheker.