PBC Immunsystem: spezifisches Immunsystem

0:41 Ich schlampfe mit den Rasen und der Blumen in der Vasel. Ja, da kann ich so gut einschlampfen mit dem MHC Komplex.

0:59 Sie im Basis. Der Flocking Podcast. So, hallo und herzlich willkommen zur Siedus in Versus, der Fockling-Podcast. Mit mir hier sind Jü Hallo und Fabian. Ja, grüße euch. Wir setzen uns weiter auseinander mit dem Immunsystem. Letztes Mal war es die Uhr, die angeborene Antwort. Heute ist es die spezifische oder erworbene Antwort, wenn man so will.

1:32 Ich möchte mal kurz, so von wegen Prävention, seid ihr alle geimpft? Kontroverse Frage. Also jetzt so, ich meine, jetzt so, habt ihr alle Impfungen, die man so haben sollte, FSME und Tetanus und so? Ja.

1:43 Also meine Eltern sind halt. Meine Eltern sind sehr hinterher. Ja, okay. Die Leem-Impfungen.

1:49 Habt zur Impfung. Also, das heißt, ihr habt euer spezifisches Immunsystem sehr gut trainiert, sehr gut vorbereitet. Ich hoffe's. Denn darauf geht es nämlich heute quasi auf die spezifische Immunabwehr, die sich ja eben entwickelt im Leben, ja, im Zuge vom Erskontakt mit Krankheitserregern. Das können auch Krankheitserreger Teilchen sein, wie zum Beispiel bei einer Impfung.

2:12 Die, genau, die spezifische Immunabwehr, die baut sich auf, ja, und ist so der zweite Angriffstrupp, ja. Der werden das letzte Mal so mit Soldaten und Soldatinnen, quasi die zweite Angriffseinheit. Für die Bekämpfung von manchen Krankheitserregern ist die unspezifische Immunantwort einfach nicht ausreichend, ja.

2:33 Und für die allermeisten werden dann halt eben noch Mechanismen der adaptiven oder erworbenen Immunabwehr benötigt. Aber dieses spezifische Immunsystem, eben weil es so spezifisch ist, braucht halt eben ein paar Tage, um halt warm zu werden und anzulaufen.

2:49 Genau, und die Hauptakteure des spezifischen Immunsystems, die wir heute alle kennenlernen werden, sind einmal die T-Lymphozyten, einmal die B-Lymphozyten und dann nochmal die antigenpräsentierenden Zellen oder eben auf Englisch die APCs, Antigen-Presenting Cells. Und das Immunsystem, das Spezifische, dessen Aufgabe ist jetzt das, wie der Name schon sagt, das spezifische Erkennen und Bekämpfen von verschiedenen Antigenen.

3:19 Aber auch ganz wichtig, und dafür brauchen wir eben unsere Zellen, die Bildung von Antikörpern und die Ausbildung eines immunologischen Gedächtnisses. Dafür müssen wir, also muss unser Körper jetzt zwischen körpereigenen Zellen und körperfremden Zellen unterscheiden. Und die Schnittstelle zwischen dem spezifischen und dem unspezifischen Immunsystem bilden eben genau diese antigenpräsentierenden Zellen.

3:43 Genau, und jetzt brauchen ja unsere APCs auch was, was sie erstmal präsentieren können. Und das sind unsere Antigene. Dabei handelt es sich meistens um körperfremde Proteine oder auch andere Strukturen wie Kohlenhydrate oder Nukleinsäuren oder auch Lipide. Metalle können zum Beispiel auch als Antigene wirken oder andere Medikamente.

4:02 Alles Mögliche, was irgendwie körperfremd ist, kommt in den Körper, wird dort als Antigen erkannt, und zwar von unseren T- und B-Lymphozyten. Woran erkennen die das Ganze jetzt? Antigene werden erkannt, an sogenannten Determinanten oder auch Epitopen. Das sind einfach charakteristische molekulare Strukturen, die erkannt werden und gegen die sich dann auch die Immunantwort ausrichtet.

4:28 Ganz kurzer Funfact, weil ein Antigen ist ja kein Gen. Wisst ihr, was Antigen heißt, woher das kommt?

4:35 Das ist Antikörper-Barin. Ja. Also es ist in Englisch Antikörper anregend.

4:42 Ja, generierend, daher das Gen. Also es ist Antibody Generating, deswegen Antigen. Ich glaube, das kommt zum Englischen. Daher kommt das Wort Antigen. Antigen. Genau. Antikörper. Antikörper generieren. Das Antigen regt die Produktion oder die Generierung von Antikörpern an.

4:58 Daher heißt es Antigen. Wieder was gelernt. Die meisten Antigene haben jetzt aber mehrere von diesen Epitopen. Das heißt, es können für ein Antigen auch verschiedene T und B-Zellen aktiviert werden. Also es gibt quasi mehrere Angriffsstellen am selben Pathogen. Die Antigenpräsentation erfolgt über sogenannte MHC-Moleküle.

5:18 MHC steht für Major Histocompatibility Complex. Es gibt noch einen anderen Begriff dazu, den habt ihr vielleicht schon mal gehört. Das sind die sogenannten HLA-Moleküle oder auch Human Leukocyte Antigen. Genau, bedeutet aber genau das gleiche. Und bezeichnet letztlich die Moleküle, an denen die Antigene von Antigenpräsentierenden Zellen dargestellt werden.

5:44 Und da kann das Immunsystem die ablesen. Wie muss man sich jetzt die molekulare Struktur von diesen MHCs vorstellen? Ihr könnt euch das im Prinzip vorstellen, wie so eine Blumenvase. Und die hat so eine Tasche, da kann das Antigen reinbinden und das Antigen ist dann wie die Blume, die quasi in diese Tasche sich einfügt.

6:03 Ja, sehr schön aussieht auf dem Kischentisch. Okay, also, aber leider Gottes gibt es nicht nur ein MHC, sondern zwei. Und jetzt kurz und knackig, was sind die Klassen MAC1? Die erste. Ganz kurze Werbung. Das war's schon.

6:22 Dieser Komplex wird auf allen kernhaltigen Zellen und auch auf Thrombozyten exprimiert. Also ja, der Vielzahl der menschlichen Körperzellen. Und die Aufgabe dieser MHC-Komplexe, wie man immer sagen, aber dann ist es ja doppelt gemoppelt. MHC, da ist ja schon das Komplex drin, von diesen Molekülen ist eben die Präsentation eher intrazellulärer Antigene.

6:46 Was sind das jetzt für Antigene? In Abgrenzung zu den MHC-2-Molekülen. Die intrazellulären Antigene sind zum Beispiel körperfremde Antigene, zum Beispiel von Viren. Also wenn die Viren unsere Körperzellen befallen, kommen ja auch virale Proteine dann irgendwann während dieses Virenlebenszyklus hervor.

7:11 Und die werden dann von den MHC1 präsentiert. Die MHC-1-Moleküle präsentieren aber auch körpereigene Proteine und damit erfüllen sie so eine Art Aufgabe als Perso der Zelle, also eine Art Ausweis, okay, die Zelle zeigt nach außen hin dem Körper, okay, das geht jetzt gerade in mir vor, das und das wird gerade abgebaut.

7:34 Und somit kann der Körper immer wissen, was genau spezifisch in dieser einzelnen Zelle vor sich geht. Die Antigene, die vom MHC-1 präsentiert werden, werden von den zytotoxischen T-Lymphozyten erkannt, dazu später mehr. Und die MHC-1-Moleküle bestehen aus einer schweren Alpha-Kette mit drei Immunglobulindomänen, die eben diese Antigen-Bindungstasche, die der Fabian gerade erwähnt hat, bilden und einer Transmembranregion.

8:04 Das ist ja auch irgendwie klar, dass wir eine Transmembranregion haben. Dieses MHC muss ja auch irgendwie an der Zelle befestigt sein, sonst wird es ja einfach so wegfliegen. Zu dieser Alpha-Kette kommt aber noch eine leichte Beta-Kette, die mit der Alpha-Kette verbunden ist. Das Ganze sieht also, wenn wir das schematisch aufzeichnen, gar nicht symmetrisch aus.

8:25 Und diese Beladung vom MHC1 mit den Antigenen geht aber nicht einfach so vonstatten. Wir brauchen erstmal dieses intrazelluläre Antigen. Das wird dann von Proteasomen in einzelne Peptide gespalten. Und dann gibt es einen speziellen Transporter, den sogenannten TAP, TAP. Und der transportiert diese Peptide dann wiederum ins ER der Zelle.

10:03 Im ER werden dann diese leeren MHC1, also die noch nicht mit dem Antigen beladenen MHC I-Moleküle synthetisiert und dann erst, also erst im ER mit diesen Peptiden, die als Antigenen agieren, beladen. Wenn die dann erstmal beladen sind, dann wird das Ganze zur Zelloberfläche transportiert und nach außen hin präsentiert.

10:27 Genau, das bedeutet, jetzt haben wir die MHC1 kennengelernt, die für die intrazellulären Proteine da sind. Also muss es auch einen geben, der für die extrazellulären da ist.

10:39 Genau. Und wohingegen die MHC-1 auf allen kernhaltigen Körperzellen zu finden sind, sind die MHC-2-Komplexe auf allen antigen präsentierenden Zellen zu finden, auf deren Oberfläche. Und zwar haben die jetzt die Aufgabe, extrazelluläre Antigene, also vor allem irgendwie Fremdmaterial, was von außen in den Körper kommt, auf ihre Oberfläche zu präsentieren.

11:04 Weil viele antigen präsentierende Zellen, die fressen ja das Pathogen quasi auf und dann zerstückeln sie das und diese kleinen Stückele, die präsentieren sie dann an ihrer Oberfläche in den MHC2s. Die MHC2 werden von T-Helfer-Zellen erkannt. Und wie sind die jetzt aufgebaut? Die sind sehr viel symmetrischer als die MHC-1.

11:27 Und zwar bestehen die aus immer zwei Ketten. Einer Alpha-Kette und einer Beta-Kette. Die sind gleich groß. Jede Kette besitzt jetzt eine extrazelluläre Domäne und ein Transmembransegment. Wir haben also zwei extrazelluläre Domänen und zwei Transmembransegmente. Die zwei extrazellulären Domänen, die bilden jetzt im Fall vom MHC2 diese Antigenbindungstasche.

11:52 Und wichtig zu dieser Bindungstasche beim MHC2 ist jetzt noch, dass die sehr viel flexibler ist als beim MHC1. Das heißt, da können viel mehr verschiedene Antigenpeptide reinbinden. Okay. Der wird folgendermaßen beladen, dieser Komplex, dass das Antigen, was von Exogenen kommt, über Endozytose aufgenommen wird und dann ins Endosomen transportiert wird.

12:16 Dort wird es zerhackt, gespalten, in die einzelnen Peptide und bleibt da erstmal so. Parallel wird der MHC2-Komplex synthetisiert. Da ist am Anfang noch ein Clip drin, das ist so eine kleine Proteinenkette, die die Antigen-Bindungstasche blockiert. So wird das MHC2 jetzt ins Endosom transportiert und dort durch, wird das Clip durch Antigenpeptide verdrängt aus der Bindungstasche und jetzt sitzen unsere Antigenpeptide in der Bindungstasche und so kann unser ganzes Produkt an die Zelloberfläche transportiert werden und dort präsentiert werden.

12:57 Genau. Und das ist ein nochmal kurz ein Funfact, ist, dass der MAC-Genlocus die genreichste Region im menschlichen Genom ist. Also das sieht man schon, dass da eine extrem hohe Vielfalt herrscht, um halt möglichst auf alle Antigene zu reagieren. Deswegen, und ein anderer weiterer Grund, warum die noch eine relativ heiße Geschichte sind, ist, weil für erfolgreiche Organtransplantationen, gerade so im Nierenbereich, ist es sehr wichtig, dass diese MHC-Komplex Gene von Spender und Empfänger möglichst gleich sind, weil halt eben unser Körper diesen falschen Perso, der zum Beispiel neue Niere erkennt und die dann anfängt abzustoßen.

13:36 Deswegen muss man auch Medikamente nehmen, um das Immunsystem zu supprimieren, bla bla. Also es ist ein sehr, sehr, sehr, sehr spannender Fachbereich, die Transplantationsmedizin. Aber da kommen wir auch wieder auf unser Vollklinikwissen zurück, was wir brauchen, um diese Fragen zu beantworten. Jetzt wissen wir, wie das geht, aber was sind denn jetzt überhaupt antigen präsentierende Zellen?

13:57 Antigenpräsentierende Zellen sind letztendlich ja eher so eine Art Ampredator. Also darunter fallen ganz, ganz viele verschiedene Zellen, aber vor allem denken wir bei diesen Zellen, bei den APCs, an die dendritischen Zellen, an Makrophagen und an die B-Zellen. Ja, also letztendlich per Definition ist es ja jede Zelle, die irgendwie ein Antigen prozessieren und dann einer lesenden Zelle präsentieren kann.

14:24 Und in diesen Zellen findet eben das, was wir gerade mit diesen MHC-Molekülen beschrieben haben, statt. Vor allem die dendritischen Zellen, wenn wir uns die jetzt so mal als kleines Beispiel rauspicken, als antigen präsentierende Zelle, die tragen dann vor allem MHC2 auf ihrer Oberfläche, sind also für extrazelluläre Antigene zuständig, aber ja auch MHC1, weil wir gerade eben kennengelernt oder beziehungsweise gelernt haben, dass ja alle kernhaltigen Zellen MHC1 exprimieren.

14:54 Genau, so und warum machen wir das, Janze? Wer will das sehen? Sehen will das, ja, kann man das vielleicht so als Polizei des Körpers oder letzte Folge hatten wir die Neandertaler, jetzt zurück zur Polizei oder zu den Soldaten, whatever, sehen wollen das auf jeden Fall die T-Lymphozyten. Die spielen eine mega wichtige Rolle in unserem spezifischen Immunsystem.

15:20 Die T-Lymphozyten entstehen dann im Knochenmark, wandern aber aus und reifen antigenunabhängig im Thymus heran. Also T wie T-Lymphozyten und eben auch wie Thymus. In diesem Thymus, in dem Organ, werden die dann zu verschiedenen T-Zellen, wir unterscheiden dazwischen den Helferzellen, den zytotoxischen Zellen oder auch den regulatorischen T-Zellen.

15:44 An dieser Stelle würden wir gerne an die Histologiefolge 9, das ist Lymphatische Organe 2, von uns verweisen. Da besprechen Moritz, Tim und Leo diese T-Zellreifungen nochmal ein bisschen mehr im Detail. Aber allen T-Lymphozyten ist letztendlich gemeinsam, dass sie einen sogenannten TCR, also T-Zell-Rezeptor, haben.

16:04 Dieser T-Zell-Rezeptor kann an die MHC-Moleküle binden und erkennt dort die durch die antigen präsentierenden Zellen präsentierten Antigene. So wird die spezifische Immunität aktiviert. Dieser T-Zell-Rezeptor muss ja jetzt für ganz viele verschiedene Antigene gewappnet sein. Und das macht er vor allem durch zwei Mechanismen.

16:28 Der erste ist die somatische Rekombination. Da werden drei Segmente der DNA bzw. der mRNA beim Splicing unterschiedlich kombiniert und zusammengeschnitten. Und letzten Endes resultiert daraus, dass wir ganz unterschiedliche Ketten haben, aus denen der T-Cell-Rezeptor zusammengebaut werden kann. Und somit kann er ganz viele unterschiedliche Antigene an dem MHC-Molekül der APCs erkennen.

16:58 Der zweite Mechanismus ist junktionale Diversität. Und das bezeichnet, dass der Körper quasi zufällig Mutationen macht im Genom. Also dass zufällig Nukleotide eingefügt werden bei der Rekombination und das ermöglicht auch wieder viele unterschiedliche Formen des T-Zell-Rezeptors und dadurch eine große Diversität?

17:20 Und das Besondere an diesen T-Zell-Rezeptoren ist jetzt, dass sie einer ganz besonderen Kontrolle unterliegen. Also der Körper will unbedingt wissen, funktionieren die? Und das macht er durch zweimaliges Kontrollieren. Im Thymus findet dafür die sogenannte positive Selektion statt. Da fragt sich der Körper, okay, kann jetzt dieser T-Zell-Rezeptor, beziehungsweise der T-Zell-Rezeptor, der an meinem T-Lymphozyten sich befindet, kann der jetzt MHC-Moleküle erkennen?

17:49 Wenn ja, dann darf er weiter, dann hat er den Test bestanden. Und wenn nicht, wird der T-Lymphozyt einfach abgetötet. Danach kommt die negative Selektion. Da bindet der Rezeptor dann an MHC-Moleküle und wir fragen uns, wenn diese MHC-Moleküle von körpereigenen Antigenen beladen sind, ob dann die Affinität im Rahmen ist.

18:13 Wir wollen ja als Körper keine T-Lymphozyten ausbilden, die total aggressiv auf unseren eigenen Körper reagieren. Und wenn das noch ganz in Ordnung ist, dann hat der T-Lymphozyd das Ganze bestanden und darf weiter. Und wenn nicht, wird er eben abgetötet.

18:31 Genau, also es geht an der Stelle darum, ob grundsätzlich dieser T-Lymphozyd gegen körpereigene Proteine oder Antigene reagieren würde, was wir nicht haben wollen. Weil dann hätten wir Autoimmunität und der Körper würde sich quasi selber angreifen. So, unser T-Lymphozyt ist jetzt also gecheckt. Wir haben zwei Kriterien erfüllt.

18:50 Nämlich einerseits bindet er ausreichend an MHCs und auf der anderen Seite bindet er nicht an körpereigene Antigene. Perfekt. Der kann bald. Mittelmaß ist das Beste. Ja, so kann man es genau ausdrücken. Und im dritten Schritt unserer Prüfung der unreifen T-Zelle, bindet jetzt unser TCR an sowohl MHC1 und MHC2 und jetzt wird geprüft, an welchen bindet er in dem Fall besser.

19:18 Und je nach Affinität, entweder zu MHC1 oder MHC2, entstehen unterschiedliche Typen von T-Zellen aus diesem unreifen T-Lymphozyten.

19:27 Tatsächlich haben die T-Lymphozyten ja nicht nur diesen Rezeptor auf ihrer Zelloberfläche, sondern noch ganz viele verschiedene andere Oberflächenmoleküle. Unter anderem die Cluster of Differentiation. Was heißt das? Differentiation. Ich wusste nicht, wofür CD steht. Eben, CD. Und diese CD-Moleküle, es gibt so ungefähr mehr als 300 Stück, dienen eigentlich der Unterscheidung und haben Erkennungs- bzw.

19:55 Signalfunktion. Und hat der Fabian ja gerade erwähnt, je nachdem, an welches MHC mein T-Lymphozyd besser bindet, entscheidet sich jetzt sozusagen der Weg. Und wenn unser T-Lymphozyd besser an MHC2 bindet, dann wird da aus diesem T-Lymphozyten eine T-Helferzelle draus. Die T-Helferzelle merken wir uns, die verfügt über CD4.

20:22 Wenn mein T-Lymphozyd besser an MHC1 bindet, dann wird daraus eine zytotoxische T-Zelle und die verfügt aber über CD8.

20:32 Na, und jetzt ist halt die Frage, wieso ist das so? Und deswegen möchten wir uns euch jetzt diese zwei verschiedenen T-Zellen kurz nochmal persönlich vorstellen.

20:40 Zum ersten die T-Helfer-Zelle. Die steht eigentlich im Zentrum, würde ich sagen, der spezifischen Immunität, weil die alle weiteren Schritte quasi reguliert. Da die Frage, wie wird die eigentlich aktiviert? Das findet meistens statt durch dendritische Zellen, die das passende Antigenfragment über MHC2 präsentieren.

20:58 Dann kommt es zur Bildung einer immunologischen Synapse zwischen der T-Helfer-Zelle und der dendritischen, also unserer antigenpräsentierenden Zelle. Bei dieser Bindung interagiert jetzt der T-Zell-Rezeptor mit dem MHC-2-Molekül auf der antigenpräsentierenden Zelle. Außerdem bindet das CD-4-Oberflächenmolekül an unser MHC2 und verstärkt die Bindung.

21:24 Es gibt auch noch andere Interaktionen von Zelloberflächenmolekülen und das führt zu kostimulatorischen Signalen, um den ganzen Prozess zu verstärken, wie zum Beispiel das CD28 auf unseren T-Helferzellen, was mit dem CD80 bzw. 86 auf Antigen präsentierenden Zellen interagiert. Da geht ziemlich viel ab.

21:45 So, und diese Bindung führt jetzt zur Proliferation von T-Helferzellen. Denen wird jetzt gesagt, hier, let's go, wir haben das Richtige, wir haben hier ein Antigen und das ist das Richtige für dich, du darfst dich proliferieren. Und das wird über IL-2, unser Interleukin 2, vermittelt.

22:01 Deswegen heißt das Kind doch immunologische Synapse, weil quasi Transmitter ausgetauscht werden, wenn man so will. Also das bindet und dann kriegt diese T-Helfer-Zelle über IL-2 von der APC das Signal dicker jetzt, aber Vollgas.

22:16 Genau, abhängig davon, von welcher Art des Antigen jetzt ist, werden auch noch verschiedene andere Zytokine ausgeschüttet und unser ganzes spezifische Immunsystem wird in Gang gesetzt.

22:30 Und während die T-Helfer-Zelle jetzt eher so eine Background-Funktion hat und ganz viel sich selber stimuliert und andere Zellen stimuliert, da hat die zytotoxische T-Zelle jetzt eher so eine Traufschlägerfunktion. Also so eine wirkliche Neandertaler-Totklopp-Funktion. Die Aktivierung der zytotoxischen T-Zelle erfolgt aber auch über eine immunologische Synapse, also im Prinzip eigentlich genau das, was wir auch gerade bei der T-Helfer-Zelle gehört haben.

23:02 Letztendlich müssen wir dabei aber immer bedenken, dass wir statt CD4 jetzt auf der zytotoxischen T-Zelle ein CD8 haben und statt MHC1 ein MHC2. Wenn jetzt diese Aktivierung der zytotoxischen T-Zelle extrem stark ist, wenn jetzt die dendritische Zelle zum Beispiel ganz infiziert ist von Viren, dann kann die zytotoxische T-Zelle diese infizierte Zelle direkt abtöten.

23:27 Das macht sie mit Hilfe von zytotoxischen Granula oder sogenannten Perforinen. Wenn aber nicht das der Fall ist, dann muss noch eine weitere T-Helfer-Zelle zur Hilfe kommen. Diese bindet an diese antigenpräsentierende Zelle und sorgt über Costimulation, zum Beispiel durch CD40L, also diese T-Helferzelle, Zelle und CD40, der dendritischen Zelle, zur stärkeren Ausschüttung von Interleukin 2.

23:58 Das führt dann dazu, dass eben letztendlich diese zytotoxische T-Zelle über ihre Schwelle hinaus aktiviert wird und das Abtöten der infizierten Zelle beginnen kann.

24:09 Genau. Und um sich jetzt zu merken nochmal, was jetzt wo drauf war, welche zytotoxische Zelle jetzt welche Komplexe hat, was weiß ich, müssen wir auf Grundschulmatter zurückgreifen. Denn wenn man rechnet, MHC-Molekül mal CD-Nummer sollte das bestenfalls 8 ergeben. Bedeutet, dass bei der T-Helfer-Zelle MHC2 mal CD4 sind 8 und bei der zytotoxischen C-Zelle ist es MHC1 mal CD8 sind auch 8.

24:39 Also so kann man sich es quasi merken. Genau, also das sind jetzt die zwei wichtigsten T-Zell-Typen, aber wir möchten euch den dritten auch nicht vorenthalten, und zwar die regulatorischen T-Zellen.

24:52 Ja, das Immunsystem kann auch da wieder sich selber regulieren. Deswegen haben wir die regulatorischen T-Zellen und die tragen meistens CD4 auf ihre Oberfläche. Zusätzlich, nur damit ihr es mal gehört habt, exprimieren die noch CTLA4. Das ist auch so ein zusätzliches Oberflächenmolekül. Die regulatorischen T-Zellen sind vor allem wichtig für Immunhomöostase, also dass das Ganze im Gleichgewicht bleibt und schütten dadurch oder dafür vielmehr antientzündliche und antiproliferative Moleküle aus.

25:26 So, das heißt, wir haben jetzt T-Zellen aktiviert, die haben Bock. Die einen hauen schon den Zellen auf die Nuss und die anderen sind mehr so die Manager, aber die großen Stars des spezifischen Immunsystems sind eigentlich die Antikörper. Also kann ihr mir erzählen, was ihr wollt. Das ist so so ein bisschen, das sind so die Big Player.

25:43 Das sind sehr viele, aber es sind die Big Player. Und sie kommen im Körper sowohl frei, gelöst vor, als auch membrangebunden. Und die Produzenten davon sind E-Lymphozyten eigentlich spezifischer Plasmazellen. Und die sind, die Antikörper sind charakterisiert über ihre Spezifität und ihre Affinität.

26:06 Genau. Zur Grundstruktur kann man sagen, dass sie immer gleich aussieht. Und das ist auch das Gute dabei. Wir haben jeweils zwei identische schwere Ketten dabei und zwei identische leichte Ketten, die unser Antikörpermolekül aufbauen. Die sind jetzt jeweils über Disulfidbrücken Y-förmig miteinander verbunden.

26:31 Ihr stellt euch also vor, ihr habt vor euch ein Y-Molekül und oben an den zwei kurzen Armen dieses Y ist jeweils noch eine Kette dran, eine kurze Kette und das ist dann die sogenannte leichte Kette. Y an sich ist die schwere Kette.

26:49 Genau, also diese abstehenden Dinger, die sind, wenn man es so will, doppelt gezeichnet.

26:53 Genau. Die schwere Kette besteht aus jeweils vier Immunglobulindomänen. Auf beiden Armen vier Stück. Das sind, müsst ihr euch vorstellen, einfach wie Abschnitte. Der oberste von denen, also der ganz nah an euren kurzen Y-Arm ist, das ist der N-Terminus dieses Proteins, der bildet die variable Region.

27:14 Da können die Antigene binden und werden opsoniert von den Antikörpern. Die unteren drei Domänen in Richtung C-Terminus unseres Y-Proteins, sage ich mal, bilden die Konstantregion. Dabei ist wichtig zu wissen, dass die Konstantregion des Antikörpers auch die Antikörperklasse definiert.

27:37 Jetzt haben wir das Y an sich durchgesprochen. Jetzt fehlen nur noch diese Anhänge an den Y-Armen, also die leichten Ketten. Die bestehen aus zwei immunglobulinen Domänen, wobei die am N-Terminus wieder diese variable Region bildet, eben um den Antigen eine Bindungsstelle zu geben. Und die am C-Terminus, also an der Kreuzung, sage ich jetzt mal, die bilden wiederum die konstante Region.

28:07 Statt schweren und leichten Ketten können wir das Antikörper aber auch ganz anders aufteilen, und zwar nach FC-Region und FAB-Region. Und das hat einfach ja seine Ursprünge in der Erforschung dieser Antikörper. Aber ihr könnt euch einfach merken, wenn man jetzt dieses Antikörper in der Kreuzung aufschneidet, also einmal so horizontal durchschneiden würde, dann ist die FC-Region der Y-Schwanz und die FAB-Region, das sind die Y-Arme.

28:38 Der Schwanz, der behält ja die konstante, also nur schwere Kette und die Arme, die bestehen ja aus diesen schweren und leichten Ketten, enthält wiederum konstante und variable Regionen.

28:51 Genau, und das Wichtigste ist eigentlich, dass von diesem FAB-Teil, der Antigen-Binde-Teil, der wird gebildet von der variablen Region von der leichten und der schweren Kette am N-Terminus. Weil das ist sowas, das kriegt man auch oft mal gefragt. Und wie gesagt, der FC-Teil, der ist sehr entscheidend, um die Antikörperklasse zu definieren.

29:12 Und da gibt es eigentlich fünf verschiedene, die man auch drauf haben sollte.

29:15 So, und die gehen wir jetzt einmal kurz und knackig durch. Davon ist das erste, die IgM-Antikörperklasse. Das ist ein Antikörper, der einmal in der löslichen Version bestehen kann. Und zwar aus fünf Antikörpermolekülen. Und die sind jeweils über Disulfitbrücken miteinander verbunden. Könnt ihr euch vorstellen, wie so eine Sternform?

29:36 Ich finde, das sieht aus wie eine Schneeflocke. Ja, eine Schneeflocke, genau. So ein rundes Molekül quasi. Und wir haben eine sogenannte J-Kette, die ist an der Disulfitbrücke angebracht und dient auch der Stabilisierung dieses, weil es ja aus fünf Molekülen besteht, Pentameres. Die membrangebundene Form vom IGM besteht nur aus einem Antikörpermolekül.

29:57 Wichtig. Wie soll es auch anders gehen, ne? So. Bei der Primärantwort im Immunsystem werden die zuerst gebildet. Also zuerst immer IgM-Antikörper. Wichtige Rolle spielen die im Erkennen des AB0-Blutgruppensystems und auch für die Komplementsystemaktivierung spielen die IGM-Antikörper eine wichtige Rolle.

30:17 Genau, das sind die, wenn wir zurück in die letzte Folge, die gebunden sein müssen, damit dieser antikörperspezifische Weg, dieser klassische Weg, anfängt zu laufen. Denk mal dran. Okay, Igidora. Igidora als zweite Klasse, die IGP-Statis.

30:31 Also IgD, ne? Igidora. Die Antikörper liegen eher in der membrangebundenen Form vor. Das ist so, dass die für die lösliche Form eher zu unstabil sind und eine ganz geringe Halbwertszeit haben. Tatsächlich gibt es zu denen nicht so viel zu sagen, da ist die Funktion nämlich unklar.

30:51 IgG-Antikörper sind die einzigen Antikörper, die plazentagängig sind. IgG, G, gängig, das ist die Merkhält. Und das wird tatsächlich erschreckend häufig dafür, was es für ein Random-Fact ist, eigentlich gefragt. Also das bitte im Kopf behalten. Auch bei den IgGs gibt es eine membrangebundene und eine lösliche Form und die spielen eine große Rolle im immunologischen Gedächtnis.

31:17 Vierte Klasse, die IgE, genau wie die IgG mit deren Plazentagängigkeit, werden die oft in Klausuren gefragt. Ich weiß gar nicht, wie viele Fragen ich in meinem Leben schon beantwortet habe, indem ich einfach nur IgE gekreuzt habe. Aber die sind auf jeden Fall ganz wichtig für die Abwehr von Parasiten, die Entstehung von Allergien, die wir ja auch kurz in der letzten Folge angerissen hatten, und die Aktivierung von Mastzellen.

31:43 Die IGA-Antikörper jetzt, die liegen im Blut als Monomer vor und im Sekret als Dimer, also aus zwei Molekülen aufgebaut. Die zwei Monomere sind dann auch wieder über die vorhin schon angesprochene J-Kette miteinander verbunden. Die IGAs sind vor allem wichtig für die Abwehr von Krankheitserregern in Sekreten und sind quasi der Mucosa im Sekret, im Schleim aufgelagert, weil da natürlich auch logischerweise die meisten Aene ankommen.

32:13 Besonderheit bei IGA ist, dass es über Transzytose von den Schleimhäuten sezoniert wird.

32:19 Genau, so. Es gibt fünf Klassen, da haben wir schon eine gewisse Vielfalt, aber jetzt ist halt die Frage, wie kriegen das die Antikörper hin, auf die ganzen vielen verschiedenen Pathogene, die wir so jeden Tag um die Ohren geworfen kriegen, zu reagieren.

32:32 Wir hatten es ja vorhin schon von der Vielfalt des T-Zell-Rezeptors und deswegen kennen wir auch schon zwei Prozesse, die auch für die Antikörpervielfalt verantwortlich sind. Zum einen die somatische Rekombination und die junktionale Diversität. Noch zwei neue Mechanismen ist zum einen die kombinatorische Diversität.

32:50 Das heißt, es werden unterschiedliche schwere und leichte Ketten miteinander kombiniert, sodass auch wieder eine größere Antikörpervielfalt erschaffen ist. Und zum anderen somatische Hypermutation. Das heißt, im Antikörpergenom finden einfach Mutationen statt, die auch nicht vom Körper repariert werden und auch so erhöht sich die Antikörpervielfalt.

33:13 Genau, so. Und jetzt ist die Frage, wo die Antikörper überhaupt überhaupt herkommen. Wir wissen jetzt, was es ist. Und dafür besprechen wir jetzt den zweiten großen Zelltyp des spezifischen Immunsystems, die B-Zellen.

33:26 Das ist auch der letzte Zelltyp, den wir in unserer heutigen Folge kennenlernen werden. Also Licht ist Licht ist im Sicht. Genau. Und das sind die B-Lymphozyten. Die entstehen wiederum im Knochenmark und bleiben da auch im Gegensatz zu den T-Lymphozyten. Die reifen also auch im Knochenmark. Das B steht hier nämlich für Bone oder Bone Marrow eben.

33:50 Und die B-Lymphozyten haben analog zu den T-Lymphozyten auch sogenannte B-Zellrezeptoren. Die sind aber gleich zu den IgM und IgD. Also wirklich diese Antikörper, die agieren bei den B-Lymphozyten als Rezeptoren. Und wer hätte es geahnt, auch die B-Lymphozyten verfügen über die sogenannten CD-Moleküle auf ihre Oberfläche.

34:16 Da gibt es ganz viele, CD-19, 20 oder auch 40. Letztendlich, habe ich ja bereits erwähnt, sind die Rezeptoren der B-Lymphozyten sehr ähnlich zu den Immunglobulinen IgM und IgD. Die haben auch zwei leichte und zwei schwere Ketten, die über Disulfidbrücken verbunden sind, eben auch zwei signaltransduzierende Proteine, Ig-Alpha und Ig Beta.

34:40 Also eigentlich nichts Neues. Auch unsere B-Cer-Rezeptoren brauchen wieder eine große Variabilität. Ich hab's, also ich habe es ja heute mit meiner Variabilität. Und warum die entsteht, hier haben wir auch wieder den Fall, dass diese Ketten entstehen durch VDJ-Rekombination, wie vorhin schon beim T-Zer-Rezeptor.

35:00 Das heißt, unsere Ketten, also die schweren Ketten und die leichten Ketten, werden unterschiedlich miteinander rekombiniert und dadurch erhöhte Variabilität. So, unsere B-Zellen sind da am Anfang ja auch unreif. Die müssen eine Prüfung durchlaufen, um überhaupt zu erstmal naiven T-Zellen, aber ready für die Immunantwort zu werden.

35:21 Und das wäre zum ersten und vor allem der wichtigste Prozess, die negative Selektion. Also auch hier wieder die Frage, reagiert eigentlich unser BC-Rezeptor auf körpereigene Antigene? Wenn dem so ist, kommt es sofort zu Apoptose und wir wissen, okay, dieser BC-Rezeptor bringt nichts. Könnt ihr euch aber so merken, bei negativer Selektion wird auf etwas geschaut, was nicht vorhanden sein darf, damit die Zelle weiterkommt im Prozess.

35:50 Aber die Prinzipien sind ja letztendlich ganz ähnlich. Also B-Zelle, T-Zelle, bei den ganzen Reifungsprozessen schauen wir immer, ist es da und soll es da sein? Und wenn ja, wenn alles okay ist, dann wird es weiter durchgewunken. Ja, letztendlich haben wir dann eine reife, naive B-Zelle am Ende dieser Überprüfung und die trägt eben diesen B-Zell-Rezeptor.

36:12 Wir erinnern uns, IgM und IgD ist das, und vor allem CD20, das ist der B-Zell-Marker. Jetzt wird diese reife, naive B-Zelle einfach so in diesen Körper, in diesen menschlichen Körper freigelassen. Die darf ein bisschen umherstreunern. Und wenn die dann auf ein passendes Antigen trifft, dann verliert sie sozusagen ihren naiven Status.

36:34 Das ist jetzt nur noch eine reife B-Zelle. Und die nimmt das Antigen dann auf, prozessiert es, wie wir es schon kennen, und präsentiert das Antigen bzw. das zerschnippelte Antigen, die Antigenreste auf MHC2 und wartet, bis eine passende T-Helferzelle an MHC2 andockt.

36:55 Und wenn jetzt so eine naive B-Zelle an die T-Helferzelle andockt, kommt es wieder zur Ausbildung einer immunologischen Synapse. Wir haben jetzt also verschiedene Komponenten, zum einen den MHC, unserer in dem Fall B-Zelle mit dem Antigen drauf, dockt an, an den T-Zell-Rezeptor auf der T-Helferzelle.

37:15 Gleichzeitig bindet das CD4 auf der T-Helferzelle auch an unseren MHC-2-Komplex. Zusätzlich haben wir auf den B-Zellen noch das CD80 bzw. 86, was mit dem CD28 auf CD-Helferzellen bindet.

37:33 Das ist ja wie bei den dendritischen Zellen war, dass es diese Co-Co-Membran-Dinger gibt und da war ja das CD80 auf der dendritischen Zelle, jetzt ist es auf der B-Zelle.

37:44 Also in dem Fall übernimmt quasi die B-Zelle die Funktion einer antigenpräsentierenden Zelle, kann man sagen.

37:49 Das sind ja auch offiziell antigenpräsentierende Zellen.

37:53 Genau. Und zusätzlich auch noch ein groß stimulatorisches Signal wird quasi kreiert durch das Docken von CD-40 auf der B-Zelle an den CD-40 liegend, CD40L, auf der TH-Helferzelle. Und auch so haben wir jetzt wieder unsere Synapse. Es heißt, okay, die zwei passen zueinander. Das ist das richtige Antigen, was von der richtigen B-Zelle bekämpft werden kann.

38:18 Und wir haben die Ausschüttung von Zytokinen. Und unsere Immunreaktion kann mit der B-Zell-Proliferation in Gang gesetzt werden.

38:26 Eigentlich ist es ein ziemlich witziges Bild, so dass die B-Zelle präsentiert ein Antigen und die dritte Zelle präsentiert ein Antigen und die T-Zelle rennt die ganze Zeit hin und her und guck, guckst aufs Past. Eigentlich ist es irgendwie süß. Die T-Zelle so als Bote. Witzig.

38:42 Die gestresstte T-Zelle.

38:46 Wenn jetzt diese immunologische Synapse ausgebildet wurde, hat der Favian gerade gemeint, kommt es zu Zytokinausschüttung und zur B-Zell-Proliferation. Dann gehen wir aber noch einen Schritt weiter. Diese B-Zellen können nämlich weiter differenzieren zu diesen Plasma- und Gedächtniszellen, von denen wir es schon hatten.

39:03 Und die haben dann die eigentliche Arbeit. Die Plasmazellen sind kleine Fabriken für die Antikörper, die dann das Pathogen vernichten können. Und auf der anderen Seite haben wir auch noch eine Differenzierung der B-Zellen zu Gedächtniszellen.

39:20 Die B-Gedächtniszellen sind ein zweiter Teil, der nach der Aktivierung der ausdifferenzierten B-Zellen vonstatten geht. Und der hat die Auf- oder diese Gedächtniszellen haben die Aufgabe, Informationen zum Antigen und den dazu passenden Antikörpern abzuspeichern. Und das ist sehr sinnvoll, denn bei einer zweiten Infektion mit demselben Antigen kann dann diese B-Gedächtniszelle dieses Antigen erkennen und sofort zu Plasmazellen differenzieren, ohne dabei nochmal die Bestätigung durch die T-Helfer-Zelle zu bekommen.

39:52 Und dadurch kann sofort ein passender Antikörper produziert und werden und wir haben quasi eine sofortige Immunantwort. Dieser Effekt wird auch bei Impfungen ausgenutzt.

40:02 Genau, weil da wird ja quasi das entschärfte Antigen gespritzt, dann kann das Immunsystem reagieren und wenn dann wirklich mal ein Virus oder ein Bakterium oder was weiß ich kommt, was dieses Antigen trägt, kann es dann quasi direkt niedergemäht werden. So boah.

40:16 Wir haben jetzt geschaut, wie die B-Zellen ja letztendlich aktiviert werden und da haben wir immer auf die T-Helferzelle zurückgegriffen. Wir können aber auch eine T-Zell-unabhängige Aktivierung durchführen und es geht nur über Antigene. Das ist zwar auch durchaus möglich, aber dann produzieren unsere B-Zellen nur IGM und haben eine viel geringere Affinität und Flexibilität, als wenn sie von einer T-Helferzelle aktiviert würden.

40:42 Genau, das ist irgendwie so ein bisschen am Anfang so. Ja, wenn du gerade so kommst so frisch rein und wir müssen irgendwas machen, dann machen wir das mal schnell, schnell, Hauptsache es funktioniert und dann wird sich hingesetzt und wird es quasi strategisch angegriffen und überlegt. Und während dieser, eben, während dieser, während diesen Strategiesitzungen wird halt eben auch eine andere Art von Waffe gewählt.

41:02 Also wie jetzt gerade gesagt, am Anfang wird der IGM als Waffe eingesetzt. Aber wenn ich jetzt so ein bisschen strategischer sitze und den Antikörper länger und, wie soll ich sagen, ein bisschen bedachter produziere, dann wird ein sogenannter Antikörperklassenwechsel durchgeführt.

41:17 Und dieser Antikörperklassenwechsel passiert durch die Verkürzung der langen Kette, die ja für die Antikörperklasse definierend ist im Genom. Und dadurch kommt es zur Ausbildung einer anderen Antikörperklasse. Für die Klausur ist dabei vor allem relevant, dass dieser Wechsel meistens vom IgM am Anfang zum IgG im Laufe der Immunreaktion passiert.

41:44 Kann aber auch zu jeder anderen Klasse wechseln. Und was noch wichtig ist, ist es irreversibel. Also wenn es einmal gewechselt ist, kann ich nicht mehr zurückwechseln. Dann ist es abgeschnitten und weg. So, Immunsystem abgeschlossen, schön abgehandelt, letzte Folge unspezifisch, dieses Mal spezifisch.

42:00 Was haben wir denn heute gelernt? Die spezifische Immunantwort tritt erst nach ein paar Tagen ein, reagiert dafür, aber sehr effektiv. Die T-Helfer-Zellen können Antigene über MHC2 erkennen, Toxiczellen, Zydotoxitätzellen so, können Antigene über MHC1 erkennen. Die T-Helfer-Zellen tragen auf ihrer Oberfläche CD4, die zydotoxischen tragen CD8.

42:29 Ein B-Lymphozyt differenziert sich entweder zu einer Plasmazelle oder zu einer Gedächtniszelle. Der Auslöser ist die Ausbildung einer immunologischen Synapse zwischen B-Lymphozyt und T-Helfer-Zelle, die dann ein ganz spezifisches Zytokin ausschüttet.

42:47unknown So.

42:49 So, Freunde. Ich hoffe, euch hat es gefallen. Wir hatten Spaß, würde ich sagen. Hatten Spaß. Wir würden uns sehr freuen, wenn ihr hin und wieder mal ein bisschen Feedback da lasst. Entweder direkt in der Spotify-App einfach mal darunter geschrieben, was ihr von unserem Podcast so denkt, was wir so verbessern können und vielleicht auch einfach, ob es euch gefällt.

43:07 Oder einfach auch gerne auf at der ForCleaning Podcast auf Insta mal in die DMs sliden. Da gibt es dann zusätzlich noch ein paar MC-Fragen, Bilder, Merksprüche und sonstige witzige Dinge rund um unseren Podcast. Ansonsten freuen wir uns, wenn ihr jetzt in der nächsten Folge auch wieder dabei seid. Und nimm bitte mit.

43:24 Bis zum nächsten Mal.

43:42 Für die Inhalte in diesem Podcast übernehmen wir keine Gewäre. Der Podcast kann den Besuch von Vorlesungen nicht ersetzen. Wir empfehlen das Studium von einstiegiger Fachliteratur über den Inhalt des Podcasts hinaus.

43:52 Für Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie an Arzt und Apotheker.