VOR X KLINIK | Prof. Backs, wie hilft man Patient:innen aus dem Forschungslabor heraus?

0:41 Sprich, es werden jetzt im DZK über 100 Patienten rekrutiert mit einem akuten Takotsu-Syndrom. Die werden mit Zyktosporin A behandelt. Und das hat für mich eine sehr hohe Befriedigung, weil das, was wir im Labor machen, Metter es. Und das ist, glaube ich, eine ganz wichtige Nachricht für jeden, der Forschung macht.

1:14 Liebe Freunde der Vorklinik, hallo und herzlich willkommen zurück bei Situs Inversus, der Vorklinik-Podcast. Heute geht es in die nächste Folge unserer Reihe 4xKlinik, in der wir euch so ein bisschen versuchen nahezubringen, warum es doch sinnvoll ist, die ein oder andere Grundlage zu lernen und auch vielleicht auch sich zu merken, weil man in der Klinik auf Krankheiten und Syndrome stoßen kann, die man einfach besser versteht, wenn man auch die Grundlagen aus der Vorklinik noch irgendwo im Hinterkopf hat.

1:43 Heute haben wir uns dazu Johannes Bachs eingeladen, der Professor an der Uni Heidelberg ist. Hallo Johannes. Hallo Leo. Ich möchte ihn euch kurz vorstellen, so wie immer, ich habe jetzt sehr stark gekürzt, weil du so viel schon gemacht und erreicht hast auf dem Weg. Deswegen würde ich einfach mal so das zusammenfassen, was jetzt vielleicht für die Folge am spannendsten ist.

2:08 Du hast Medizin studiert in Gießen, Heidelberg und Freiburg. Richtig. Dann warst du Assistenzarzt in Heidelberg nach dem Studium, hast dann vier Jahre für Forschung unterbrochenen Assistenzarztzeiten, war es in Dallas in Texas. Und bist dann zurückgekommen und nach der Beendigung dann als Assistenzarzt bist du dann irgendwann Direktor für die Abteilung Molekulare Kardiologie in Heidelberg geworden.

2:32 Ja, also da ist doch sehr, sehr viel dazwischen passiert. Das kann man mal so festhalten, aber ich glaube, das ist das, was jetzt für unsere Folge am spannendsten ist. Bevor wir jetzt ins Thema starten, ich habe gelesen, du hast Biologie studiert, bevor du Medizin studiert hast. War das für dich ein Umweg oder war das Teil der Reise?

2:51 Ehrlicherweise habe ich meinen Medizinertest zu spät gemacht. Ah, okay. Und dann habe ich ein halbes Jahr Zeit gehabt, was anderes zu tun. Und hatte dann, ehrlicherweise habe ich mir sogar während des Biologiesemesters überlegt, erst Medizin zu studieren. Das wäre doch interessant. Ich habe ein Semester Biologie in Bochum studiert und dort hat mich vor allem die Parasitologie fasziniert.

3:14 Und da habe ich sehr Einblicke bekommen in den menschlichen Körper und habe dann eigentlich für mich entschieden, dass Medizin doch das Bessere wäre. Und habe dann den Test gemacht und dann im folgenden Semester gewechselt.

3:25 Ja, verstehe. Ganz kurze Werbung.

3:30 Im letzten Semester habe ich endlich gemacht, was ich mir schon sehr lange vorgenommen hatte. Ich habe mich bei der Klausurvorbereitung nicht mehr müde von Text zu Text gekämpft, um hier irgendwie die Fakten reinzuhämmern, sondern ich habe mit den intuitiven und einprägsamen Merkbildern von Meditricks gelernt.

3:44 Merkhilfen wie zum Beispiel der campende Bäcker für den Campylobacter haben mir nicht nur einen Schmunzel auf die Lippen gezaubert, mit solchen kreativen Bildern kann man sich gerade die ganzen vorklinischen Fakten einfach viel besser merken. Probiert es aus. Ihr werdet Spaß haben und viel seltener alles von vorne lernen müssen.

4:01 Wenn ihr Lust bekommen habt, Meditrix mal auszuprobieren, dann klickt euch jetzt mit dem exklusiven Code SIDUSINVES15. 15% Rabatt auf euer nächstes Minitrix-Abo. Sidusin versus 15. Jetzt sichern. Das war's schon. Dann sollen wir auch direkt wieder in die Medizin einsteigen. Und zwar haben wir ja in vorherigen Folgen schon viel über Adrenalin geredet, über die Wirkung auch am Herzen.

4:25 Wir haben über G-Proteine geredet und noch über vieles mehr. Und das wollen wir jetzt so ein bisschen ins Verhältnis setzen. Und zwar mit dem Broken Heart Syndrome oder Takutsubo-Syndrom. Takutsubo kommt irgendwie von der Tintenfischfalle, habe ich gelesen. Also weil da kommen wir später auch noch drauf, weil der Ventrikel in der Bildgebung so aussieht wie so eine japanische Tintenfischfalle.

4:45 Die Erkrankung ist dann noch gar nicht so lange charakterisiert. Also in den 90ern wurde die zum ersten Mal beschrieben. Und um euch jetzt mal so ein Bild zu malen, wie so ein Takutsubo-Patient oder Patientin normalerweise aussieht, sind es in 90% der Fälle postmenopausale Frauen, die sich vorstellen mit Herzinfarkt, ACS-artiger Symptomatik, die aber nur einen sehr geringen Anstieg vom TNT im Blut feststellen lassen, oft erhöhte Katechulaminspiegel haben und eine ganz spezifische Wandbewegungsstörung im Echo vom linken Ventrikel.

5:24 Und das kann man sich so vorstellen. Also wir posten euch da noch ein Bild, dass quasi basal am Ventrikel das Ganze sehr eng ist und dann apikal am Ventrikel das Ganze eher so balloniert ist. Also es sieht ein bisschen aus wie ein Luftballon dahinter. Und das ist so ein bisschen, korrigier mich das Charakteristikum.

5:41 Genau.

5:41 Komplett richtig. Es ist ein ballonartiges Herz, gerade die Herzspitze, da wo das Herz sich eigentlich am stärksten kontrahiert normalerweise, sieht man dann eine ballonartige Erweiterung. Das erinnert an diese Tintenfischfalle, wenn man sich das mal auf dem Bild anguckt. Katecholomine sind erhöht, ja, aber das gehört nicht zur Diagnostik.

6:00 Das Typische in der Diagnostik ist eigentlich, dass in der Tat jemand kommt mit einem Verdacht auf dem Herzinfarkt. Dann erfolgt das übliche, man misst einen erhöhten Troponin-T-Spiegel, der ist zwar nicht so hoch, aber trotzdem erhöht. Deswegen geht es gleich in den Herzkatheter. Und dort wird dann typischerweise festgestellt, dass die Coronargefäße nicht verstopft sind, sondern dass es der Coronarbefund eher ohne Befund ist, aber trotzdem diese charakteristische Wandbewegungsstörung, die man dann in dem Ventrikogramm erkennen kann.

6:31 Da erkennt man dann diese ballonartige Erweiterung. Und danach folgt dann die Ausschlussdiagnostik und am Ende bleibt über, dass es eigentlich ein Takotsubo-Syndrom sein muss. Das wird dann auch im Verhältnis zur Anamnese gesetzt. Oft ist dann ein emotionales Ereignis vorangegangen, was der Auslöser für dieses Takutsubo-Syndrom oder Brokenheart-Syndrom gewesen ist.

6:51 Also grundsätzlich muss ich ehrlich sagen, ich glaube, also bevor ich davon gehört habe, wenn mir jemand erzählt hätte, dass ein gebrochenes Herz jemanden umbringen kann, hätte ich gedacht, dass das Käse ist. Es ist ja scheinbar tatsächlich so. Jetzt ist die Frage, was weiß man denn schon darüber, wie denn jetzt genau so ein Erlebnis und sei es eine Trennung tatsächlich zu so einem gebrochenen Herzen, also wirklich wortwörtlich gebrochenen Herzen führen kann.

7:17 Ja, es ist, wie ich gerade schon auch angedeutet habe, ehrlicherweise erstmal eine Assoziation, es kommt zu einem Emotionalverhältnis und dann kommt es zu dieser Symptomatik, es kommt zu einem geringen Mortalität, also es sterben auch in der Tat Menschen akut an diesem Syndrom. Das ist gering, aber es ist signifikant.

7:36 Und da es eine Ausschlussdiagnose ist und alles andere als Ursache für den Todesfall dann ausgeschlossen wurde, bleibt letztendlich nur der Rückschluss, dass es aufgrund dieses emotionalen Auslöseereigniss gekommen ist. Aufgrund dieses emotionalen Auslöseereignis zurückzuführen ist.

7:55 Hier sind wir ja noch in der Vorklinik aktuell. Jetzt auf molekularer Ebene. Was weiß man über Takutsubo? Weil normalerweise sollten ja jetzt tendenziell erhöhte Adrenalinspiegel eher den Kreislauf ankurbeln und keine Herzinsuffizienz verursachen.

8:12 Also erstmal soll ich vorweg sagen, dass die komplette Pathophysologie noch nicht komplett aufgeklärt ist. Dass erhöhte Katechulaminspiegel eine Rolle spielen, ist, glaube ich, unzweifelhaft. Das ist ein typisches Labormessbares biochemisches Ereignis, dass Katechulamine, zirkulierende Katechulamine massiv erhöht sind.

8:36 Wenn man genauer mit Bildgebung im Herzen guckt, sieht man aus, dass die lokale Katechulamin-Homöostase betroffen ist. Ich möchte auch hinzufügen, dass es nicht nur im Herzen ist, sondern im gesamten Körper ist also eine systemische Reaktion des Körpers. Da kommen wir vielleicht später auch dazu, dass es in meinen Augen ist das Herz das erste Organ, was sich bemerkbar macht, aber dass auch andere Organe in Mitleidenschaft gezogen werden können.

8:58 Also Adrenalin, Noradrenalin ist sicherlich das Offensichtliche. Und wenn wir auf die Studie zu sprechen kommen, die wir durchgeführt haben, haben wir uns darauf auch vor allem gestützt. Das heißt nicht, dass es auch andere Faktoren, Hormone gibt, die vielleicht freigesetzt werden aus der sympathischen Nervenendigung oder zentrale Veränderungen, die vielleicht auch dem ganzen Syndrom unterstützen.

9:28 Allerdings ist es möglich, durch eine reine Katechulamin-Erhöhung das Takutsubo-Syndrom auszulösen, sodass da eigentlich, glaube ich, sehr starke Evidenz dafür ist, dass das schon das führende pathobiochemische kausale Event ist.

9:43 Okay. Was weiß man denn darüber, wie genau jetzt diese erhöhte Katechulamin-Spiegel im Blut, was es genau für Auswirkungen hat.

11:06 Also dass man das im Blut erhöht misst, heißt nicht, dass das das wichtigste eigentlich ist, sondern die lokale Neordrin-Homöostase, es kommt ja an der sympathischen Nervenendigung, wo Catolomin ausgeschüttet werden und dann an den Rezeptoren wirken. Dort ist es so wahrscheinlich, dass eine deutlich erhöhte Katechulamin-Konzentration vorherrscht, als die Peripher messbar ist.

11:35 Dass es dann zu einer starken Wirkung aufs Herz kommt, mit einer Tachykardie, mit einer akuten Kontraktionssteigerung. Das ist ja messbar, indem man einfach Katoglamine auch peripher oder über das Venösystem dann appliziert. Man muss dazu sagen, dass natürlich im wirklichen Takotsubo-Syndrom diese Messung nicht durchgeführt werden können, weil es einfach in der Natur der Sache liegt, dass die Patienten dann zu Hause sind oder irgendwo sind und man das nicht experimentell dann am Menschen quasi auch durchgeführt hat.

12:18 Wir kommen sicherlich auf Tierversuche zu sprechen, wo man das dann etwas kontrollierter machen kann. Und dort haben wir in der Tat dann typische Veränderungen sowohl am EKG als auch in der Kontraktivität des Herzens messen können.

12:33 Okay. Jetzt hast du Tierversuche schon angesprochen. Was mich nur sehr interessieren würde, welche Signalwege oder welche Kausalitäten sind denn jetzt schon bekannt. Vielleicht doch auch im Kontext von diesen Tiermodellen, was schon bekannt ist, welche Rezeptoren da jetzt wie wirken. Weil ich meine am Ende, du hast gesagt, Kontraktionssteigerung, aber es ist ja am Ende eine linksventrikuläre Insuffizienz.

13:01 Also das heißt ja quasi, dass der Herzmuskel am Ende quasi um einiges an Kontraktionskraft einbüßt. Und das ist ja schon eigentlich sehr konträr zu dem, was man eigentlich erwarten würde.

13:10 Absolut. Das ist das Faszinierende, was hier passiert. Es kommt in der Tat, wenn man dann die Katechulamine auch exponentell gibt, in einer sehr hohen Konzentration. Das ist der entscheidende Punkt. Man muss über einen gewissen Punkt darüber hinausgehen, den man in klassischen physiologischen Versuchen verwendet hat, kommt es in der Tat paradoxerweise zu einer Einschränkung der Linksventilenfunktion und sehr rapide.

13:33 Wir sehen das schon nach zehn Minuten einer erhöhten Adrenalindosis, dass es zu einer Einschränkung der LV-Funktion im Mäuseherzen kommt. Was uns sehr überrascht hatte, als wir diese Versuche etabliert haben. Bastian Bruns, der diese Versuche geleitet hat, hat dann verschiedene Katechulamine und Analoga getestet.

13:55 Wir waren davon ausgegangen, dass Isopotronol, ein Agonist von Beta-Adrenergen und Adrenergen, Beta-Atrenergen-Rezeptoren, suffizient ist, dass das Takutubo-Syndrom, sprich die eingeschränkte LV-Funktion auszulösen. Das war auch beschrieben in der Literatur in Rattenversuchen. Wir haben das dann in der Maus gemacht.

14:16 Der Grund, warum wir es in der Maus gemacht haben, war einfach, dass Mäuse genetisch leichter zu manipulieren sind, sodass wir auch Kausalitäten zu bestimmten Signalwegen dann herstellen konnten. Wir haben es nicht geschafft, in der Maus mit Isoprotonol, also Beta-Adrenergastimulation, das Tacuzubo-Syndrom, welche sage Tacozubo-Syndrom meine ich, Einschränkung der LV-Funktion auszulösen.

14:39 Wir haben dann Adrenalin, Epinephrin, genommen, damit ist es gelungen. Wir haben eigentlich ein total gegensätzliches Verhalten gehabt. Wir haben mit Adrenalin eine Einschränkung der LV-Funktion beobachtet und mit Isoprotonol eine, selbst in hohen äquimolaren Dosen, eine Steigerung, also eine Kontaktionssteigerung geschafft.

14:58 Sodass man eigentlich schließen muss, wir haben aber die, was ganz ehrlich ist, wir haben noch nicht diese Versuche durchgeführt, indem wir jetzt Antagonisten für Alpha-Atrenagen Rezeptoren mit Antagonisten von Beta-Atrenargen-Rezeptoren verglichen haben, ob sie das Takutsubo-Syndrom verändern können.

15:15 Wir sind nur ausgegangen von der Aktivierung und dann von weiteren Signalwegen, die weiter in Kartenzyten gelagert sind. Und haben so herausgefunden allerdings, dass nur Adrenalin diese Kontraktilitätsminderung induziert. Ich würde jetzt einfach mal postulieren, dass die Alpha-Adrenargen-Rezeptoren jetzt eine große Rolle spielen, die man auch weiterhin aufschlüsseln muss.

15:45 Okay, weil, also ich meine, wir hatten auch in den vorherigen Folgen mehr über die Beta-Rezeptoren am Herzen gesprochen. Das heißt aber, dass es ja grundsätzlich auch da weitere Wege geben muss. Ist es deiner Meinung nach eher, also wirklich auch die akute Alpha-Rezeptoren am Herzen oder hat es auch was damit zu tun, dass ja auch Alpha-Rezeptoren, die auch Beta-Rezeptoren systemisch unterwegs sind, die ja dann vielleicht auch über irgendwelche Vasukonstriktionen oder irgendwas wirken können?

16:15 Oder denkst du, dass es tendenziell eher die sind, die am Herzen noch wirklich exprimiert sind?

16:19 Ich denke, für die kardiale Symptomatik werden meiner Meinung nach schon die kardiomycytären Rezeptoren entscheidend sein. Für andere Organkomplikationen, die wir, glaube ich, in den nächsten Jahren viel mehr studieren werden, muss auch auf anderen Organebenen geguckt werden. Die vaskuläre Komponente ist eine spannende.

16:39 Ich weiß nicht, wir haben auch keine Daten dazu, um das jetzt wirklich zu differenzieren. Aber ich sage es mal auch, Knochenmark, Blutbildung. Du weißt vielleicht auch, dass es zu einer Assoziation kommt, dass nach dem Takuzubu-Syndrom die Cancerrate hoch geht. Wir wissen nicht, ob das eine Kausalität ist oder ob das eine Assoziation ist.

17:01 Das ist auch was Spannendes. Und ich glaube, da muss man sich viele Organsysteme, die Niere und so weiter auch in Zukunft ansehen. Jetzt für das akute Takuzubo-Syndrom, und damit meine ich jetzt die kardiale Symptomatik, gehen wir davon aus, auch aufgrund von ersten Single-Cell-Sequencing-Daten, die wir jetzt haben, wo wir schon sehen, dass die kardiomyzytären Athrenergenrezeptoren auch differenziell in ihrer Expression reguliert sind, dass die kardiomyzyteren Signalwege eine führende Rolle spielen, die dann aber Signalkaskaden, die auch über Zellgrenzen hinweg gehen.

17:37 Wir kommen auch wahrscheinlich auf Inflammation zu sprechen. Da ist auch klar, dass es nicht nur der Kardiomyzyt ist, sondern dass der Kardiomyzyd möglicherweise zu anderen Zellen dann spricht. Das sind Dinge, die jetzt alles Gegenstand aktueller Forschungen sind.

17:52 Das heißt, du würdest es auf jeden Fall Takuzubo-Syndrom und nicht Tacuzubo-Kardimyopathie nennen?

17:58 Ja, gute Frage. Ich habe es gerne erst Takuzubo-Kardimyopathie genannt, weil wir uns auf die kardiale Symptomatik fokussiert haben. Wenn man natürlich jetzt in Betracht zieht, dass auch andere Organsysteme in Mitleidenschaft gezogen werden, sollte man wahrscheinlich auch davon reden. Vielleicht kommen wir auch dahin, dass wir in Zukunft eine noch differenzierte Terminologie wählen müssen.

18:24 Ich benutze jetzt immer Takutsubo-Syndrom, weil ich auch andere Organkomplikationen schon im Hinterkopf habe. Aber ich rede vor allem über die Takutsubo-Kardiomyopathie. Vielleicht gibt es in Zukunft, reden wir über Takutsubo-Kardiomyopathie, Takutsubo-Nepropathie. Das kann sehr gut sein, dass wir eine differenziertere Bewertung dieses Syndroms erlangen.

18:45 Jetzt hattest du gerade eben schon die erhöhte Krebsrate angesprochen, von der noch nicht klar ist, inwiefern das zusammenhängt. Was ist denn schon an weiteren Assoziationen oder vielleicht auch Kausalitäten quasi außerhalb des Herzens bekannt, die zum Takuzubo-Syndrom zuzuordnen sind?

19:02 Kausalitäten sind, glaube ich, nicht wirklich bekannt. Die Assoziation zu einer. Also was bekannt ist, ist, dass wenn man ein Takuzubu-Syndrom überlebt, das akute Takuzubu-Syndrom oder die akute Takuzubo-Kardomyopathie überlebt hat, dass es langfristig trotzdem zu einer erhöhten Sterblichkeit kommt.

19:20 Okay.

19:22 Das ist auch der Grund, warum die translationalen Bemühungen, sprich Therapieentwicklung für das Takotsubu-Syndrom mehr Fahrt aufgenommen haben. Früher ist man davon ausgegangen, dass es ein reversibles Ereignis. Einmal meckert das Herz und dann ist alles wieder normal und dann geht es weiter. Nein, klinische Studien haben dann ergeben, dass die Langzeitmortalität erhöht ist.

19:46 Was sind da so die führenden Gründe? Es ist nicht die rein kardiovaskuläre Mortalität, sondern die Gesamtmortalität. Und da kann man jetzt keine Subgruppen herausgreifen, weil da die Studien nicht gepowert genug sind. Aber unter anderem findet man Assoziationen auch zur Krebserkrankung.

20:03 Okay. Und was sind jetzt noch andere Organsysteme, die vielleicht nicht zwingend akut, aber zumindest einmal chronisch betroffen sind?

20:13 Naja, also man kann jetzt, es ist viel Spekulation, von dem, wenn ich das spreche. Natürlich sind alle Organe, die eine hohe sympathische Innovation haben, sicherlich Kandidaten. Aber wenn ich jetzt zurück auf das Krebsbeispiel, welche Krebszelle jetzt im Takutsubo-Syndrom ein höheres Risiko hat, also welches Organ ein höheres Risiko hat, eine Krebszelle zu generieren.

20:43 Das ist sicherlich Gegenstand von zukünftigen Untersuchungen. Im Tierexperiment sehen wir interessanterweise die Niere als ein sehr suszeptibles System. Wenn man sich die klinischen Studien anguckt, gibt es verschiedene Krebsarten, die assoziiert sind. Da ist es ein bisschen zu früh, jetzt zu sagen, hier sind die Daten so gesichert, aber dass es insgesamt eine erhöhte Assoziation von Krebserkrankungen zu einem nach einer Takotsubo-Erkrankung gibt, das ist, glaube ich, sehr gesichert.

21:24 Was genau hat man dann in der Niere gesehen? Auch einfach Tumore oder Insuffizienz renal oder was konnte man da sehen?

21:32 Also jetzt reden wir wirklich von aktueller Forschung, die auch von unpublizierten Daten. Deswegen möchte ich mich da jetzt noch nicht so weit aus dem Fenster legen, aber wir sehen, um es kurz zu fassen, wir sehen erhöhte Tumorraten. Erhöhtes Tumorvolumen. Also wir haben, um es vielleicht anschaulich zu machen, wir haben das Tacotubu-Modell, was wir entwickelt haben, angewandt auch in Mäusen, die eine erhöhte Tumorneigung haben, erhöhte aufgrund von genetischen Faktoren ein höheres Risiko haben, Tumoren zu entwickeln.

22:02 Also die entwickeln auch Tumoren unabhängig vom Tacozubo-Syndrom. Wenn man dann on top das Taco-Syndrom induziert, sehen wir eine erhöhte Anzahl und ein erhöhtes Volumen von Tumoren. Und dies vor allem in der Niere.

22:17 Okay. Das heißt auf jeden Fall, ich meine, wir haben jetzt heute den 16. August 2024. Wenn das publiziert ist, werde ich es euch auf jeden Fall auch in die Shownotes packen. Ansonsten kriegt ihr von mir auch gerne alles, was schon publiziert ist, in die Richtung, auf jeden Fall noch mitgenannt. Jetzt haben wir sehr viel über Adrenalin gesprochen und was das alles bewirken kann.

22:42 Aber bei Takutsubu steht ja auch, wenn das vielleicht der führende Faktor für die Auslöser ist, ja aber auch noch andere Komponenten im Raum, die zumindest mal mit dazu beitragen, dass Takutsubo sich so entwickelt, wie es sich entwickelt. Du hattest vorhin schon Informationen genannt. Was gibt es denn außer Katechulamin noch für bekannte oder zumindest mal Hypothesen, welche Pathways da integriert sein können?

23:05 Ich würde es gar nicht außer nennen, sondern ich würde es eher in eine Kaskade einordnen. Also was wir konkret gemacht haben, ist, dass wir das Modell erstmal etabliert haben. Das war das erste Mausmodell, in dem man das Takotsubo-artige Symptome in der Maus dann auch induzieren konnte, mit sehr hohen Dosen an Adrenalin.

23:23 Was wir dann als nächstes gemacht haben, ist das, was man heute typischerweise tut, ist ein RNA-Sequencing. Das waren noch vom ganzen Herzen, also da haben man alle Zellarten noch durchmischt, also kein Single-Cell-Sequencing. Das erfolgt gerade aktuell. Aber dort haben wir dann diese Daten analysiert, Bastian Bruns hat das analysiert und er hat einen kleinen Trick gemacht.

23:43 He is auch Mediziner and hat den Trick gemacht, dass er die ganzen differentiell regulierten Genehmen. Jetzt nicht nur in Pathway-Analysen, sondern in Klassen unterteilt hat, die durch bestimmte Pharmaka letztendlich veränderbar sind. Und dann kam hochsignifikant heraus, dass Calcinorin A sensible Gene überrepräsentiert waren.

24:16 Calcinorin A ist ein Inhibitor von Cyclosporin. Das kennt ihr vielleicht aus der Pharmakologie oder ihr werdet es in der Pharmakologie kennenlernen, das ist ein Medikament, was in der Klinik bereits eingesetzt wird zu Immunsuppression. Es ist auch in der kardiowissenschaftlichen Forschung sehr bekannt als ein Enzym, eine Phosphatase, die kardiale Hypertrophie auslöst, es aber nie translational geschafft hat, für eine kardiale Erkrankung eingesetzt zu werden.

24:45 Da wurden klinische Studien durchgeführt bei bestimmten kardialen Erkrankungen wie das Postinfarkt-Syndrom, wo es aber nicht ein Benefit gebracht hatte. Wir haben das spezifisch jetzt gesehen in der akuten Phase, innerhalb von Stunden nach dem Auslösen des Takutsubo-Syndroms, das Cyclosporin A sensitive Signalwege, and that was all inflammatory pathways, also set sanierte Zytokine, that die differentiell reguliert waren.

25:22 In a sehr kurzen Zeit kam es zu einer Genexpressionsveränderung, die dann letztendlich der Trigger dafür waren, dass du Zellen in das Herz einwandern können. What we see is let's end up that die Katechulamine den Kariozyten so stark unter Stress setzen, dass dann Zytokine aus dem Kardiomyzyten freigesetzt werden, die dann Anlockstoffe sind für Monozyten, die dann das Herz invadieren und dort eine myokardiale Inflammation.

25:54 Nicht in Tagen, sondern in Stunden, Minuten auslösen können. Und wenn wir das inhibieren durch Zyklosporin A, konnten wir sowohl eine Verbesserung der Kontraktilität erreichen, sprich, diese Inflammation ist nicht nur da, sondern sie ist auch kausal für die Verminderung der linksventrikulären Funktion verantwortlich.

26:13 Also es scheint da eine Interaktion zwischen Kardiomyzid, inflammatorischer Zelle und zurückzugeben, die dann die Kontraktionskraft mindert. Und das verläuft alles in so kurzer Zeit, wie ich es vorher auch nicht für möglich gehalten hätte. Man hat immer von Inflammation klassischerweise bei chronischen Herzerkrankungen gesprochen, aber nicht bei einer akuten Herzinsuffizienz.

26:34 Aber was wir hier sehen ist, dass bei einer akuten Herzinsuffizienz, wie das Takuzu-Syndrom ist, ist, diese myokardiale Inflammation ein sehr kritischer Prozess ist.

26:45 Okay. Kannst du dir dann auch vorstellen, dass diese Inflamation außerhalb des Herzens zur Tumorneigung beitragen kann? Ja.

26:54 Ich kann das vorstellen, aber ich habe die Daten noch nicht, um es zu belegen. Aber das ist die Vorstellung in der Tat.

27:01 Das heißt, dass das Adrenalin einmal akut über Alpha-Beta-Rezeptoren wirkt und halt dann eben akute Pathways antritt, aber weiterhin auch die Inflamation danach zum akuten Phänotypen, was möglicherweise auch zur langfristigen Mortalität beiträgt. Also könnte man es vielleicht zusammenfassen.

27:23 So würde ich das postulieren heute. So sind auch unsere Studien jetzt modular aufgebaut, dass man sich dem Ganzen nähert.

27:30 Okay. Ja, jetzt haben wir sehr viel über akute Kardiomyopathie gesprochen. Jetzt möchte ich mal deine akute Intuition testen. Und zwar haben wir ja immer in den Gastfolgen ein Entweder-oder-Spiel, wo es darum geht, halt eben auch mal so ein bisschen seinem Bauchgefühl zu vertrauen. Das heißt, ich gebe dir zwei Antwortmöglichkeiten, zum Beispiel Kaffee oder Tee und du nennst mir dann einfach die, die für dich besser passt.

27:54 Und dann sind wir mal gespannt, was dabei rauskommt.

27:57 Mal sehen, wie akut ich da entscheiden kann.

27:59 Genau. Also, wir fangen an mit Frühaufsteher oder Nachtschicht? Frühaufsteher. Vorklinik oder Klinte?

28:04 War auch erst seit jüngster Zeit. In eurem Alter war es andersrum.

28:09 Vorklinik oder Klinik?

28:12 Vorklinik.

28:13 Grundlagenforschung oder klinische Studien? Grundlagenforschung. Forschung oder Klinik? Forschung. Labortag oder Kongressbesuch?

28:22 Labortag. Heidelberg oder Kongressbesuch. Schwierig. Okay.

28:27 Schwierig, okay. Gute Balance aus beidem. Heidelberg oder Dallas? Boah.

28:34 Das ist eine fiese Frage. Dallas war die beste Zeit in meiner Forschungsausbildung. Und in Heidelberg ist es ein guter Ort, um es dann selber zu organisieren.

28:47 Hierarchie oder keine Hierarchie?

28:50 Ein bisschen Hierarchie ist gut.

28:51 Okay. Optimist oder Pessimist? Optimist. Ja oder vielleicht? Ja. Daten oder Intuition? Daten. Fortschritt oder Tradition? Fortschritt. Work oder Life?

29:06 Work.

29:07 Ja, das ist tatsächlich, das ist eine Frage, wo eigentlich alle ein bisschen am Struggle sind. Die ist auch in dem Sinne so gewählt, dass auch tatsächlich viele nachdenken, weil ich glaube, für viele ist Work und Life was, was sehr ineinander übergeht. Und deswegen wollen wir jetzt im zweiten Teil noch ein bisschen drüber reden, wie denn so dein Weg war.

29:29 Und weil ich meine, wenn man jetzt anfängt, Medizin zu studieren, dann werden, glaube ich, die meisten, auch die, die jetzt zuhören, stand jetzt noch über sich sagen, dass sie irgendwann mal klinisch tätig sind. Als Arzt oder Ärztin, auf einer Station, in der Praxis, wie auch immer. Du hast jetzt schon während der Assistenzarztzeit für vier Jahre Forschung unterbrochen.

29:51 Wie war denn dein Weg und wann war dir denn klar, dass du dich mehr mit Mäusen als mit Patienten beschäftigen möchtest?

30:03 Kurzer Einschub, bevor es weitergeht. Hi, ich bin Simon, mein zartes Stimmchen kennt ihr noch nicht. Wir haben in den letzten Monaten an was Neuem gebaut, der Situs Inversus Web App. Damit du in unseren über 75 Folgen genau findest, was du gerade zum Lernen brauchst, haben wir dort eine Episodendatenbank angelegt, wo du zusätzlich zu jeder Folge die passende Mördkäfe findest.

30:22 Es lohnt sich also definitiv mal vorbeizuschauen auf derVorklinikpodcast.de.

30:26 Dort gibt es auch die neuen SitusIn versus Merchirts, dein Lieblingsorgan auf Biobarmwolle gedruckt.

30:31 dervorklinikpodcast.de Frage ist natürlich ein bisschen gemein, weil das ist das, was einem immer so ein bisschen entgegengehalten wird und mehr und mehr muss ich auch sagen, wenn man Forschung macht, dass Mausforschung irgendwie so ein bisschen separiert wird von der Medizin, was ich komplett anders sehe.

30:51 Also vielleicht nochmal ganz kurz zurück zum Takuzubo-Syndrom, wir haben es ja gar nicht besprochen. Diese eine Studie, die wir publiziert haben, hat direkt in eine klinische Studie resultiert. Also sprich, es werden jetzt im DZK über 100 Patienten rekrutiert mit einem akuten Takutsubo-Syndrom, die werden mit Zyktosprüin A behandelt.

31:07 Und das hat für mich eine sehr hohe Befriedigung, weil das, was wir im Labor machen, Matters. Und das ist, glaube ich, eine ganz wichtige Nachricht für jeden, der da Forschung macht, dass die Forschung nicht nur dafür da ist, die Maus zu verstehen, sondern Grundlagen zu schaffen, um dann auch klinische Studien zu ermöglichen.

31:25 Und meine Interpretation des Ganzen ist, dass ich habe sehr gerne Patienten behandelt. Ich hatte eine sehr hohe Arbeitszufriedenheit, als ich noch am Bett gestanden bin, aber ich verstehe meine Arbeit heute so, dass ich damit vielleicht mehreren Patienten auf einmal helfen kann, wenn auch nur eine einzige Studie am Ende zu einer erfolgreichen therapeutischen Entwicklung führt.

31:45 Deswegen finde ich, bin ich, reagiere ich immer so ein bisschen allergisch, wenn ich das Wort Mausforschung höre. Die Maus ist ein wichtiges Modell, ein wichtiges Modell, was wir haben und nicht das einzige, aber das ist das, was ich am besten verstehe.

32:00 Ja, gut, klar. Ich meine, wie siehst du das denn, dass im Medizinstudium wird man ja primär darauf ausgebildet, Patienten zu behandeln und weniger, zumindest ist es jetzt bei uns so, weniger wissenschaftlich zu denken, wissenschaftliche Methoden zu erlernen. Aber nichtsdestotrotz sind ja sehr viele Menschen, die aktuell Forschung betreiben und auch vielleicht Forschung betreiben, die am Ende in klinischen Studien resultieren, medizinisch ausgebildet.

32:30 Wie siehst du das, dass man als Mediziner in die Forschung geht und trotzdem da erfolgreich ist? Wo siehst du den Mehrwert davon, dass Ärzte und Ärztinnen forschen?

32:42 Großer Mehrwert. Ich glaube einfach, die Fragen, die man stellt, sind anders als die nicht jeder, aber die Naturwissenschaftler stellen. Naturwissenschaftler kommt immer mehr vom fundamentalen Grundlagengedanken, der super ist und der auch wichtig ist. Das kann ich auch nur jedem Mediziner empfehlen, diese Gedanken auch zu haben.

33:05 Aber einfach mangels der Erfahrung hat man nicht die Nähe zu dem Patienten, zu der spezifischen Erkrankung. Man ist vielleicht nicht so in den Krankheitsmodellen eingedacht. Man kann das Medical Need vielleicht etwas besser verstehen, wenn man mal Patienten gesehen hat. Und ich glaube, dass viele Mediziner, die Grundlagenforschung benutzen, um translational aktiv zu werden, vielleicht es leichter fällt, dieses Medical Need zu sehen.

33:41 Ich kenne viele Naturwissenschaftler, die das fast sogar noch besser machen. Aber quantitativ glaube ich, dass es ein Mediziner etwas leichter fällt.

33:54 Wann war denn der Moment auf deinem Weg zur Approbation, wo du gesagt hast, so jetzt habe ich für mich gemerkt, dass Patientenversorgung ist schön, aber ich sehe mich mehr darin, neue Strategien zu entwickeln und dann somit den Menschen zu helfen und nicht akut am Bett zu stehen.

34:13 Ja, das ist ganz sicher in meiner Postdoc-Zeit dann final passiert, als ich in Dallas war für diese vier Jahre. Ich hatte vorher schon einen sehr starken Forschungsansatz, hatte lange in meiner Doktorarbeit rumgedoktert. Und hatte ja auch, ich kam ja auch vom Biologiestudium und hatte da schon immer mehr den Ansatz, eher in die Grundlagen zu denken, in die Mechanismen zu denken.

34:37 Hatte aber dann trotzdem fünf, toll Jahre in der Clinic, die auch sehr viel Spaß gemacht haben. Bin auch mit der Idee in my postdoc Zeit gegangen, um danach als Clinical Scientist, der 50% mindestens clinic macht and then forgiving, so to come. Have but then in my postdoc Zeit, that I die auf keinen Fall aufgeben möchte.

35:04 Habe dann in der Tat, as I then zurückkam, für ein halbes Jahr probiert, Klinik and Forschung zu kombinieren. Ich hatte eine Emmy-Nöter-Gruppe, this is ein DFG-Forschungsinstrument, wo man jemand seine eigene Stelle finanziert für fünf Jahre, hatte damit die Freiheit, auch mal zu sagen, ich gehe jetzt aus der Klinik raus und widme mich nur dem nur der Forschung, habe das dann mit Professor Cartus damals besprochen.

35:28 Sie hat gesagt, ja, machen Sie das, Herr Bugs. Hab dann in dieser Zeit, wo ich dann nach meinem Postdoc dann nur Forschung gemacht habe, diese Zeit so hoch wertgeschätzt, dass ich dann nicht mehr zurück wollte in die Klinik. Und habe dann quasi seit 2008.

35:45 Wie siehst du das, wenn man jetzt 50% in der Klinik arbeitet, 50% in der Forschung? Kann man dann in beidem noch wirklich gut sein oder rennt man quasi immer irgendwie dem anderen hinterher, weil man halt eben nicht so viel Zeit in der Klinik oder im Labor verbringt, wie Menschen, die es vielleicht die ganze Zeit machen?

36:01 Oder siehst du dann einen anderen Mehrwert?

36:04 Ich glaube, man kann das. Ich bewunde auch die Menschen, die das machen. Ich kenne viele, die auf einem sehr hohem Niveau Klinik und Forschung machen. Ich glaube, das ist eine sehr individuelle Entscheidung, wo viele Faktoren spielt. Live spielt auch ein bisschen eine Rolle. Familie. Ich hatte gerade kleine Kinder, als ich in dieser Phase war.

36:23 Und dann ist es ein bisschen so, wie jeder für sich die Dinge am besten kombinieren kann. Und ich habe für mich festgestellt, dass wenn ich Klinik mache, zu wenig Kraft habe, um meine Ziele in der Forschung zu erreichen. Aber ich kenne viele Beispiele, wo es klappt.

36:43 Okay.

36:45 Jetzt hast du deine Assistenzratszeit, finde ich, vier Jahre relativ drastisch unterbrochen. War das von Anfang an geplant, vier Jahre nach Dallas zu gehen? Oder war das mehr so, dass du einen Forschungsaufenthalt geplant hast, der dann aber halt länger geworden ist, weil es dich so fasziniert hat?

37:04 Mir war damals schon klar, dass zwei Jahre nicht reichen werden. Ich ging mit der Idee nach Dallas, um dort drei Jahre zu sein. Zwei Jahre waren finanziert über die DFG. Und dann hatte ich gehofft, dass mein Chef dort, Erik Olsen, dann noch ein Jahr finanziert. Ich glaube, ich hatte diese realistische Einschätzung auch, weil damals musste man, wenn man Mäuse machte, auch noch mehr Zeit einrechnen.

37:32 Also wenn wir genetische Knockout-Mäuse gemacht haben, dann hat alleine das schon ein, zwei Jahre gedauert, bis die Maus fertig war. Es war mir schon klar, dass man mindestens drei Jahre braucht, um am Ende auch erfolgreich zu sein. Aber mir hat es dann halt so viel Spaß gemacht, dass ich dann das vierte Jahr auch noch dran gehängt habe.

37:48 Okay. Und das war dann quasi der Aufschlag für die Karriere in der Forschung.

37:55 Ja, das vierte Jahr war sicherlich entscheidend, weil es mich dann zu einer besseren Publikation geführt hat. Mit dieser besseren Publikation war ich dann eligible, mich für das Eminöter-Programm zu bewerben. Eine Nachwuchsgruppe, das war damals noch gar nicht so häufig in der Medizin. Es gab nur in der kardiologischen Welt bis dahin nur zwei Eminöter-Gruppenleiter, heute gibt es viel, viel, viel mehr.

38:16 Und das war ein Instrument, mit dem man in jungen Kardiologenjahren schon eine eigenständige Gruppe etablieren konnte, mit der man auch relativ unabhängig agieren konnte. Und das war nur möglich durch eine erfolgreiche Postdoc-Zeit.

38:37 Okay, okay. Jetzt hast du das in Dallas gemacht. Gab es einen Grund, warum du ins Ausland wolltest? Und ich meine, die Frage stellt sich ja vielen. Lohnt sich, das ins Ausland zu gehen? Was bringt es, diesen Standortwechsel zu machen? Du hättest ja theoretisch sagen können, du machst vier Jahre in Heidelberg Vollzeit.

38:58 Ja, ich glaube, das war eine andere Zeit, das möchte ich mal vorweg sagen. Also damals, Ende der 90er, Anfang der 2000er, war es Gang und gäbe, dass man seine Forschungszeit in den USA verbracht hat, weil man einfach auch noch gesagt hat, dort hat man viel bessere Möglichkeiten. War auch so. Ich glaube schon, dass heute die Forschungslandschaft in Deutschland sehr aufgeholt hat.

39:23 Aber unabhängig davon glaube ich, dass ein gewisser Kulturwechsel auch in der Forschung auch um seine Netzwerke zu bilden in einem anderen Land. Das muss jetzt nicht USA sein, es kann auch Singapur sein, es kann auch Australien sein, dass das einem gut tut. Ehrlicherweise ist es so, dass in den USA eine Forschung einen sehr hohen Stellenwert hat und dort auch sehr gute Forschungsgruppen existieren.

39:51 Und ich habe das nicht bereut. Ich profitiere bis heute von dieser Zeit, weil ich dort wirklich Freunde gewonnen habe und aber auch Kollegen, Netzwerke, mit denen ich mich heute noch bewege.

40:07 Du hast ja auch fünf Jahre in der Klinik gearbeitet und hast vorhin schon erwähnt, dass das was war, was dir auch sehr viel Zufriedenheit gebracht hat. Gibt es denn irgendwas jetzt in deinem Alltag, was du aus der Klinik vermisst, wo du sagst, das ist was, das kann ich mir jetzt nicht ganz erfüllen mit meiner Laborzeit?

40:26 Ich bin gut im Verdrängen. Wenn ich jetzt dem hinterher trauen würde, würde ich ja zweifeln an den Entscheidungen, die ich getroffen habe. Ich habe sehr genossen, mit Patienten zu interagieren, zu sprechen, auch zu sehen, dass die Therapie, die man begonnen hat, dann zum Erfolg führt. Auch akute Erfolge.

40:49 In der Klinik ist es ja so, dass, was man jetzt gerade tut, man Stunden oder Tage später sieht, ob es erfolgreich war oder nicht. In der Forschung kann das teilweise Jahre dauern. Das sind sicherlich Punkte, die sehr befriedigend sind. Und da vermisse ich sie so stark, dass ich jetzt die Entscheidungen in Zweifel ziehe.

41:10 Nein. Also, ich habe eine sehr hohe Zufriedenheit bezüglich meiner Entscheidungen.

41:16 Also siehst du quasi den großen Unterschied zwischen der Hilfe, die man Patienten geben kann am Bett zu der Hilfe, die man Patienten geben kann im Labor, ist quasi, wie lange man darauf warten muss, bis die Arbeit Früchte trägt.

41:33 Ja, und das ist auch ein Lernerfolg, sage ich mal. Also ich habe, ich bin auch, als ich meine ersten Forschungsarbeiten gemacht habe, möchte ich da keinen auf die Füße treten, habe ich auch oft die Forschung als Mittel zum Zweck verstanden, dass man jetzt vielleicht in der Karriereleiter etwas schneller vorwärts kommt.

41:51 Aber je mehr ich das gemacht habe, desto mehr habe ich auch realisiert, it matters, dass das, was man tut, in der Tat auch klinisch relevant ist. Und ich glaube, das ist etwas, was man uns, was man auch immer wieder sagen muss. Also Forschung ist nicht nur da, um in einem Universitätsbereich eine Karrieretreppe zu schreiten, sondern in der Tat, dass die Forschung, die man macht, in der Tat über die Ergebnisse dann auch Klinik verändern kann.

42:22 Okay. Das heißt grundsätzlich, du wirkst jetzt sehr zufrieden mit dem, wie du, wie du deine Karriere gestaltet hast. Das heißt quasi, du würdest es den Leuten auch empfehlen, sich das auch rauszunehmen, einen Beruf auszuüben, bei dem man nicht zwingend ärztlich tätig ist, sondern das tut, was einem quasi die Seele oder seinem Herz zu folgen.

42:47 Dem Herz zu folgen ist sicherlich immer eine gute Idee. Klar, es gibt natürlich auch Realitäten, den man ins Auge gucken muss. Die Positionen sind auch nicht massenhaft verfügbar. Es kommt auch ein bisschen Glück dazu, vielleicht dann in einen Bereich zu kommen, wo man dann auch den Gestaltungsspielraum bekommt, den man braucht.

43:10 Aber ich glaube, ich bin der Meinung, dass man, wenn man etwas will und dafür brennt, dass man dann auch seine Ziele erreicht. Und ich kenne wenige Mediziner, die am Ende arbeitslos sind. Und also man hat, glaube ich, als Mediziner eine Berufswahl getroffen. Und wenn man das dann noch verbindet mit einer gewissen Motivation und auch nachhaltigen Einstellung, glaube ich, dass man seine Ziele erreichen.

43:38 Jetzt nur so als abschließende Frage. Jetzt hast du schon einiges an Erfahrung gesammelt, auch über das Studium hinweg. Gibt es irgendwas, was du gerne gewusst hättest, am Beginn deines Studiums oder in den ersten Jahren, was du unseren Zuhörerinnen und Zuhörern so als Tipp mitgeben kannst?

44:00 Hätte ich was gewusst, ich hätte was gewusst wissen wollen, zu Beginn des Studiums, was ich brauche.

44:09 Ein Tipp, wo du dir im Nachhinein gedacht hättest, den hätte ich gerne schon auch als Vorkliniker gehabt.

44:16 Wissen ist, glaube ich, einfach ein großes Geschenk. Und es gibt so viele Bereiche, wo ich nicht weiter weiß, wo ich dann fragen muss oder lesen muss und manchmal ist die Zeit nicht dafür da. Also ich kann nur dazu motivieren, sich breit auszubilden. Also wenn ich zum Beispiel an mein Wissen in Chemie denke oder auf Biochemie, wenn man da ein bisschen mehr investiert hätte, das hätte vielleicht geholfen.

44:48 Heute muss ich auch eingestehen, dass gewisse betriebswirtschaftliche Dinge und organisatorische Dinge sehr hilfreich sein können. Also seinen Tagesablauf zu organisieren, so effizient zu. Ja, und du lasst ja das geht mir sehr stark so. Also ich würde, glaube ich, sehr davon profitieren, effizienter zu agieren in organisatorischen Fragestellungen.

45:13 Das hätte ich jetzt vor zehn Jahren auch nicht gesagt. Aber also Management, aber auch Grundlagen, wirklich. Also ich sag's nochmal, Chemie, Biochemie, Nichtanatomie, das lernt man. Physiologie. Das sind Dinge, es lohnt sich, da eine breite Basis aufzubauen, auf die man dann zurückgreifen kann. Aber Wissen wächst so rasant, man muss einfach Wege finden, um dann an neues Wissen zu kommen.

45:47 Ja. Da hast du jetzt in der letzten drei, viele Stunde wirklich eine sehr große Lanze auf die Forschung gebrochen. Muss ich dazu sagen, die hat mich auch schon erfasst, entflammt. Also, weil ich meine, vielleicht ist es sich aufgefallen, dass ich jetzt Johannes geduzt habe. Also ich habe auch schon ein, ein, zweimal Messungen für seine Projekte gemacht, unter anderem auch einmal eine Messung für eine Takotsubo-Maus.

46:15 So, bevor wir jetzt den Abschluss machen, haben wir dir was mitgebracht. Und zwar ein T-Shirt mit einem Herz drauf. Oh, wunderbar. Was ein schönes Herz, ja. Um auch so ein bisschen die Leidenschaft für die Kalliologie abzubilden. Deswegen, ich bedanke mich sehr herzlich, dass du dir die Zeit genommen hast.

46:35 Ich glaube, das war eine sehr, sehr interessante Folge. Wir haben jetzt dann wieder mal gehört, dass es doch gar nicht so schlecht ist, das zu lernen, was ihr gerade lernt, die Grundlagen dann doch mitzunehmen, weil darauf kann man dann doch schon einiges aufbauen. Falls ihr in eurem Umfeld eine Professorin, Professor, Dozent, Dozentin habt, die auch neben einem spannenden Leben und einer spannenden Karriere auch einfach sehr viel Feuer für ihr Fachgebiet haben, schreibt uns gerne unter der Vorklingie-Podcast auf Instagram.

47:05 Da könnt ihr auch sonst alle Fragen loswerden, die ihr so habt. Wir würden uns sehr freuen, wenn ihr uns auch vielleicht ein paar Sternchen auf Spotify dalasst, damit wir merken, ob euch die Folge gefallen hat oder nicht. Ansonsten würde ich mich auf die nächste Folge freuen in drei Wochen, den zweiten Montag.

47:24 Und dann würde ich nochmal vielen Dank, dass ihr da macht.

47:48 Für die Inhalte in diesem Podcast übernehmen wir keine Gewäre. Der Podcast kann den Besuch von Vorlesungen nicht ersetzen. Wir empfehlen das Studium von einstiegiger Fachliteratur über den Inhalt des Podcasts hinaus.

47:57 Für Risiken und die Wirkungen fragen wir an Art und Apotheker.